丙型肝炎病毒感染与2型糖尿病相关性研究进展

　　近年相关研究显示，HCV感染与糖尿病，尤其是2型糖尿病（TypeⅡdiabetesmellitus，T2DM）之间存在密切关系。HCV感染者发生T2DM的危险较普通人群明显增加；而在T2DM患者中，HCV抗体阳性率亦明显高于普通人群。本文就HCV感染和T2DM相关性的研究进展进行综述。

　　1HCV致T2DM的可能机制

　　1.1HCV影响胰岛素信号传导

　　胰岛β细胞分泌胰岛素到达相应靶组织后，首先与胰岛素受体结合，磷酸化并激活胰岛素受体底物（Insulinreceptorsubstrate，IRS）1和2，这是胰岛素信号通路的主要分子。IRS-1的Tyr磷酸化激活胰岛素信号通路，而Ser312磷酸化抑制其和胰岛素受体的结合，促使其降解。IRS-1的Tyr磷酸化和Ser312去磷酸化之间存在一定平衡。Aytugetal最早发现HCV可引起IRS-l的Tyr磷酸化水平降低，并且伴随着磷脂酰肌醇激酶（PI3K）活性的下降，这一信号通路的异常引起胰岛素受体功能障碍，从而导致机体对胰岛素的敏感性下降。Banerjee等发现HCV核心蛋白可通过上调IRS-1的Ser312磷酸化水平，影响下游Akt/PKB通路的活性，继而引起胰岛素抵抗的发生。

　　除了直接作用于IRS-1磷酸化外，HCV还可通过其他途径影响胰岛素信号传导。Bose等研究发现HCV可以激活mTOR/S6K1通路，间接抑制IRS-1的功能干扰胰岛素信号传导。

　　1.2HCV相关肿瘤坏死因子α过度表达

　　肿瘤坏死因子-α（Tumornecrosisfactor-α，TNF-α）主要由活化的巨噬细胞分泌，是机体炎症、肿瘤、免疫反应的重要调控因子。TNF-α引起IR和糖尿病的机制有：TNF-α过量释放激活IRS-1Ser磷酸化，导致胰岛素信号下游Akt蛋白的下调；抑制葡萄糖转运体4（Glucose$transporter-4，GLUT-4）基因的转录；加速脂肪细胞分解，使游离脂肪酸大量释放，在促进肝糖原输出的同时减少对外周糖的利用；促使升血糖激素（如促肾上腺皮质激素、糖皮质激素、肾上腺素等）分泌，产生拮抗胰岛素作用。

　　TNF-α与两种不同的细胞表面受体分子TNFR1（55kDa）和TNFR2（75kDa）相结合，产生可溶性肿瘤坏死因子受体sTNFR55和sTNFR75。相比TNF-α，sTNFR被认为是TNF-α系统活动的敏感而可靠的指标。研究发现HCV感染者体内，血清TNF-α和2种sTNFR水平明显增高，并且随着Child-Pugh分级更加明显。Knobler等对CHC合并糖尿病组、CHC未合并糖尿病组、单纯T2DM组和正常对照组4组患者测定血清sTNFR水平，结果显示：CHC合并糖尿病组sTNFRl和sTNFR2都明显的增加，同时CHC未合并糖尿病组的IR与TNF血清水平相关，也与肝纤维化和血清转氨酶相关。该研究表明，TNF-α、CHC、T2DM之间存在密切的联系。

　　1.3HCV影响脂质代谢

　　约34.8%~81.2%的CHC患者存在脂质代谢异常，脂质代谢异常可以诱发或加重IR和T2DM。不同HCV基因型引起脂质代谢异常的机制不完全一致，非基因3型HCV感染主要通过胰岛素抵抗、氧化应激等途径诱导脂质代谢紊乱。临床危险因素主要和肥胖、糖尿病、高血脂、高血压及IR相关，而与HCV病毒因素关系不大。

　　对于HCV基因3型感染者，脂质代谢紊乱似乎和HCV病毒密切相关。研究发现约有54~76%的HCV基因3型感染者存在肝脂肪变性。患者肝脏脂肪变性的程度与肝内HCVRNA的载量正相关，并且抗病毒治疗后获得持续病毒学应答的感染者肝脂肪变性可逆转。基因型3型HCV主要通过以下3种途径干扰脂质代谢：①HCV可降低微粒体脂转运蛋白活性影响极低密度脂蛋白（Verylowdensitylipoprotein,VLDL）的合成，从而导致大量甘油三酯（Triglyceride，TG）在肝细胞内堆积，引起脂质代谢紊乱；②HCV抑制PPARγ活性，调控线粒体和激活氧化酶来影响脂质代谢；③HCV上调固醇调节因子结合蛋白（Sterolregulatoryelementbindingproteins，SREBP）的活性，促进肝细胞内游离脂肪酸的合成。

　　1.4HCV影响铁代谢异常

　　铁代谢异常导致最常见的疾病是肝脏铁过度沉积相关的IR。HCV可介导铁蛋白增加引起体内铁代谢异常，肝脏铁含量增加可直接影响胰岛功能，导致IR的发生和T2DM的风险。当IR发生后，还可反过来影响肝脏脂肪沉积，影响铁代谢。因此IR、肝脂肪变性、铁代谢异常与T2DM之间互相影响，形成恶性循环。

　　1.5HCV导致胰腺细胞损伤

　　HCV还可在胰腺细胞中复制，通过直接损伤作用导致胰岛细胞破坏，胰腺β细胞功能下降。另外，HCV感染后易并发产生自身免疫抗体，如HCV包膜蛋白与胰岛细胞抗原具有同源性，可造成交叉免疫反应，胰腺细胞可能成为HCV的靶外细胞，从而导致胰岛细胞损伤、β细胞功能降低，最终引起胰岛素分泌不足和T2DM的发生。

　　2T2DM加重肝病进展

　　T2DM影响CHC患者的病情，可引起肝脏脂肪变性，加重肝纤维化进展，造成抗病毒治疗的失败，甚至还促进肿瘤的发生。台湾一项对1997年~2009年间诊断为CHC的6251名患者随访发现，合并T2DM的CHC患者发生肝硬化的机率明显增高。通过Cox统计排除年龄、性别、丙肝治疗、糖尿病治疗、肝癌、合并症指数、高血压、高血脂和肥胖等因素后，T2DM仍然是一个预测肝硬化（HR=2.505）和肝硬化失代偿（HR=3.560）的独立因素。Elkrief等对348例CHC肝硬化患者（其中68%男性；平均年龄59岁；平均MELD评分10）进行长期随访发现，糖尿病是肾功能不全、肝性脑病、细菌感染、HCC等肝硬化晚期各种并发症的重要影响因素，他们认为糖尿病是HCC肝硬化患者预后的一个预测因子，积极控制血糖可改善这些患者的肝硬化结局。日本一项对4302例接受干扰素治疗的CHC患者平均随访观察了8.1年的研究发现，T2DM提高了HCC发生风险大约1.73倍，他们同时发现控制T2DM患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平在小于7.0%能显著降低HCC发生的风险。

　　3HCV合并T2DM的临床治疗研究

　　T2DM影响HCV抗病毒的治疗效果，而HCV的抗病毒治疗将改善IR，并减少T2DM发生的风险。Kawaguchi观察89例经肝穿证实感染HCV并且合并T2DM的患者，根据6个月的干扰素抗病毒治疗和6个月的随访结果分为三组：持续应答组（n=29）、复发组（n=12）、无应答组（n=48），在持续应答组患者可明显改善IR、提高β细胞功能和肝细胞IRS-1/-2的表达。Romero-Gomez的研究将1059例HCV感染者分为血糖正常组（n=734）、空腹血糖受损组（n=218）和T2DM组（n=107），这些患者根据不同基因型接受干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗24周或48周，结果提示：血糖正常组的持续病毒性应答（SVR）率最高，同时SVR也是预测CHC患者能否改善IR和T2DM的最重要影响因素。

　　控制T2DM也同样能够改善CHC患者肝硬化的预后和发展。Zhang研究发现，合并T2DM的HCV肝硬化患者接受二甲双胍控制血糖可以减少死亡的风险57%，他们建议CHC糖尿病患者一旦诊断为肝硬化，必须要长期使用二甲双胍。Chojkier等研究发现单独使用抗血糖PPAR-γ激动剂吡格列酮治疗14能够降低体重超标CHC患者的HCVRNA水平。但是同时使用吡格列酮、长效干扰素和利巴韦林三联治疗的结果却不尽满意，三联治疗可以改善患者血糖的相关指标，但似乎并不能提高患者病毒学应答。

　　4展望

　　HCV感染与T2DM之间关系密切。HCV可诱导IR和T2DM的出现，而长期IR和高血糖状态，又会加重CHC病情进程，两者之间相互影响。全面深入探讨HCV感染与T2DM之间的关系以及相互作用机制，将为下一步临床治疗提供重要的理论依据和新策略。