Emricasan (IDN 6556)是一种新型半胱氨酸蛋白酶抑制剂,用于丙型肝炎、大量饮酒或因其他原因导致的严重肝功能不良的肝硬化患者,可以改善各项生物标志物指标,降低MELD评分。该项报告在第51届EASL年会(EASL 2016)上进行了呈报。
半胱氨酸蛋白酶在细胞凋亡(程序性的细胞死亡)和炎症反应中发挥作用,推动了慢性肝脏疾病的进程。Emricasan 是第一代泛半胱氨酸蛋白酶抑制剂,已被证明可以减少肝脏疾病患者的细胞凋亡和炎症生物标志物。
来自斯克里普斯诊所的Catherine Frenette及其同事评估了Emricasan 用于MELD评分在11-18分之间的肝硬化患者的效果。MELD评分使用胆红素、肌酐水平和凝血功能(INR)计算,反映了肝脏疾病严重度,用来预测患者需要进行肝移植的紧迫程度。评分10-19预测3个月死亡率为6%,高于40分时,死亡率高于70%。
该项多中心2期研究纳入了86例肝硬化受试者,平均年龄58 岁。他们罹患肝脏疾病的主要原因是大量饮酒(38%)、丙型肝炎(29%) 和非酒精性脂肪性肝炎(23%)。
研究开始前,受试者平均MELD评分为12.8,其中22%的受试者MELD评分≥15。平均Child-Pugh评分为6.9,其中56%的受试者为Child-Pugh B级,表明肝功能明显受损,但未达到失代偿性肝硬化。平均丙氨酸转氨酶(ALT)水平和天冬氨酸转氨酶 (AST)分别为30.9 U/L和52.2U/L。
受试者随机分配至每日两次、口服25mg emricasan治疗组或安慰剂组治疗3 个月,随后进入下一个为期3个月的emricasan开放性标签治疗阶段。
研究结果
74 例受试者完成了为期3个月的随机治疗阶段,而12例受试者中断了治疗 (emricasan组4例,安慰剂组8例)。
治疗3个月后,emricasan与血清细胞凋亡和炎症标志物半胱氨酸蛋白酶 3/7 和 cCK18显著下降相关。其中,前者在整体受试者中变化显著,后者仅在高MELD评分者中变化显著。
emricasan治疗组的MELD评分总体下降,而安慰剂组的MELD评分轻微上升(-0.1 0.1 vs) ,但两组的差异并未达到统计学意义(p = 0.50)。
emricasan治疗组的Child pugh评分总体下降,安慰剂组的Child pugh评分上升 (-0.2 vs 0.1),但两组的差异同样不显著 (p = 0.1)。
针对晚期肝脏疾病、基线MELD评分为15或更高的患者进行预先设定分析,结果显示,相比于安慰剂组,emricasan治疗组的患者在MELD评分、Child pugh 肝功能分数、胆红素水平和凝血功能显著改善。
Emricasan治疗安全性、耐受性良好,emricasan治疗组和安慰剂组发生不良事件、严重事件、实验室异常、生命体征、癌症和感染的发生率相似。
Emricasan治疗组中最常见的不良反应为头痛(16%)、恶心(14%)和疲劳(9%)。
这些研究结果证实了Emricasan的作用机理,表明emricasan可以改善基线MELD评分>15的肝硬化患者的肝脏功能,且安全性良好。上述研究结果为进一步开展emricasan用于肝硬化患者和肝损伤患者的研究提供了支持。
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