李兰娟院士答同行关于“肝硬化研究成果”质疑

　　9月16日，浙江大学的李兰娟（Lanjuan Li）院士在《自然》（Nature）杂志上撰写文章，回复了弗吉尼亚州立联邦大学及McGuire VA中心的Jasmohan S. Bajaj对于课题组一项肝硬化研究成果提出的质疑。

　　2014年，李兰娟、郑树森（Shusen Zheng）院士以及法国农业科学研究院的S. Dusko Ehrlich教授在Nature杂志上联合发表了一项重要的研究成果：通过分析比较98名肝硬化患者和83名健康对照个体，揭示出了肝硬化肠道微生物的特征。

　　他们构建出了一个参考基因集，其中包括269万基因，其中36.1%为新基因。定量宏基因组学揭示，患者和健康个体之间75,245个基因的丰度存在差异，可将它们分为66个代表同源细菌物种的组群；其中28个丰富地存在于患者体内，38个丰富存在于对照个体中。大多数(54%)在肝硬化患者体内丰富的细菌起源于口腔，表明它们是从口腔侵入到了肠道。

　　通过与2型糖尿病和炎性肠病进行比较，研究人员还揭示出了基因和功能水平上肝硬化的一些特异生物标记物。基于15个生物标记物，他们构建出了高度精确的患者鉴别指标（discrimination index），并在一个独立的组群中对其进行了验证。这些以微生物为指标的生物标记物有可能是诊断不同疾病的一个强有力的工具。

　　然而，9月16日Nature杂志上一篇题为“Decompensated cirrhosis and microbiome interpretation”的文章中，Bajaj等对这项研究提出了一些问题。对此，李兰娟和原Nature论文的合着者们进行了详细的解答。

　　首先Bajaj等提出，李兰娟院士报告可通过微生物组分析对肝硬化做出诊断有可能主要归因于失代偿患者(DP)的微生物组改变。为了解决一问题李兰娟院士称与同事们测试了用微生物组分析来诊断代偿患者(CP)的准确性。结果证实，两类患者之间的肠道微生物组改变具有一些高度相似的特征。且这些特征受药物的影响不大。李兰娟院士认为，Bajaj无法有效地区分健康对照和代偿患者可能是由于Bajaj借助广泛采用的编码16S核糖体RNA的基因提供的分辨率不充足，其仍然是在属（genus）水平上，而李兰娟课题组采用的定量宏基因组学达到了种（species）水平。

　　李兰娟表示，尽管代偿患者和失代偿患者的肠道微生物组变化之间有相似性，但两组之间也存在一些差别。Bajaj等正确地指出了研究报告中终末期肝病(MELD)模型中的一个计算错误；但校正数对统计学意义影响不大。

　　此外，李兰娟及同事们还进一步探究了代偿患者与失代偿患者之间微生物组改变，在原来66个代表同源细菌物种的基础上又发现了13个新的代表同源细菌物种。分析还证实了微生物组的改变与疾病的严重程度相关，但却没有迹象表明在失代偿情况下一种不同的组成物发生了跳跃式改变——Bajaj认为这会混乱微生物组的分析结果。

　　李兰娟院士最后表示，尽管她和同事们赞同Bajaj等所说的应谨慎对待微生物组分析中一些潜在的混淆因素，但却坚决反对Bajaj等提出的她们报告的并非是与肝硬化相关的肠微生物群的真实差异而是“偶然现象”。李兰娟指出，微生物组分析或许可以取代当前不适当的临床诊断参数和/或肝脏活组织检查等侵入性操作来检测出代偿性肝硬化。