肝细胞癌的治疗综合治疗时代已到来

　　肝细胞癌的各种治疗方法概况

　　肝细胞癌（HCC）是严重威胁我国人民身体健康的恶性肿瘤之一。2010年国家卫生部统计提要显示，HCC居我国恶性肿瘤死亡原因的第二位，仅次于肺癌。然而，由于HCC起病隐匿，进展迅速，大多数患者确诊时已属中晚期，错过了最佳治疗时机，故整体预后较差，总的中位生存期仅为3——6个月。

　　外科治疗外科手术切除是目前早期HCC患者最有效的治疗手段，然由于我国HCC患者多合并慢性肝炎和肝硬化（85%），长期慢性肝病导致肝功能代偿能力差，肿瘤可切除率仅10%——37%,且术后复发率较高（50%——60%）。

　　肝移植肝移植是除部分肝切除外的另一种可治愈HCC的治疗技术，是终末期肝病唯一可选择的治愈手段。但由于肝移植严格的适应证，加之供肝困难、易发生肝内复发、巨额医疗费用以及应用免疫抑制剂造成的机会感染等不利因素，使得HCC肝移植难以推广。显然，术后复发和转移成了限制HCC外科手术疗效的最大障碍。

　　肝动脉插管栓塞化疗（TACE）目前，TACE是不能手术切除HCC的主要治疗方法。但由于动脉栓塞后侧支循环的建立及门脉血供的存在，单纯的TACE难以使肿瘤细胞完全坏死，尤其在肿瘤的周边、包膜及包膜外侵犯、子灶等以门静脉供血为主的区域，TACE后常见癌细胞残留，成为复发的根源。因而TACE治疗仅具姑息性效果，远期疗效并不理想。

　　射频消融近年来，射频消融（RFA）成为小肝癌治疗的另一重要方法，其优点是微创，且可使<3cm小肝癌的坏死率达到90%,高于癌内无水酒精注射；但其疗效也同样受肿瘤直径的影响，直径越大效果越差，完全消融率有限，局部复发率高，患者需要反复治疗。

　　化疗药物HCC对抗肿瘤药物通常不敏感，加之HCC患者常有肝炎、肝硬化等肝病背景，使化疗药物的疗效受到限制，而药物本身的毒性反应却凸显，故临床很少使用全身化疗。

　　靶向药物

　　随着对HCC细胞分子生物学的深入理解，肝癌发病机制的基础研究及临床研究均获得了显著的进展。HCC的形成、进展及其转移与多种细胞信号传导通路相关，靶向治疗HCC的尝试主要集中在两条信号传导通路：即作用于血管内皮生长因子受体（VEGFR-2、VEGFR-3）及血小板源性生长因子受体（PDGFR）的血管形成通路和RAS/RAF/MEK/ERK（肿瘤增殖）通路（图）。因此，阻断通过Raf-1的信号传导及VEGF的作用可能会对HCC起到治疗作用。

　　针对Raf激酶的口服多靶点药物索拉非尼已被美国FDA批准用于晚期HCC.两项大型Ⅲ期随机对照双盲研究，即SHARP（全球范围）研究和Oriental（亚太地区）研究的初步结果表明：索拉非尼可显著延长不同地区和人群中晚期HCC患者的总生存时间（OS）和至疾病进展时间（TTP），且耐受性良好。

　　2008年的NCCN指南将索拉非尼列为晚期HCC患者的一线治疗药物。我国SFDA也已批准索拉非尼用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC.

　　有关索拉非尼与其他治疗方法（手术、介入、化疗和放疗等）联合应用能否使患者更多地获益，期待进一步的临床研究结果。

　　肝细胞癌的综合治疗时代已经到来

　　HCC的综合治疗，不是现有治疗手段的简单叠加，而是要根据HCC的大小、部位、生物学特性、患者的肝功能状况以及全身情况，将各种治疗手段加以合理地组合，以期达到最佳治疗效果。

　　目前，HCC综合治疗模式主要有以手术切除为主的综合治疗模式和不可手术切除的综合治疗模式，非手术的综合治疗模式又以TACE联合其他方法多见。解放军总医院于2008年在国内率先建立了肝脏肿瘤多学科联合诊疗中心，推动了MDT治疗模式在我国HCC治疗中的应用。

　　可切除性HCC的综合治疗对肝脏储备功能尚好且全身情况良好的早期HCC患者，首选手术切除。对于有微血管侵犯、多结节或大肝癌的患者，肝切除术后行预防性TACE治疗，可能有助于延长患者的生存期。但目前HCC根治术后采用TACE辅助治疗仍然缺乏大规模随机对照研究结果的支持。

　　一项关于索拉非尼用于早期HCC肝切除术或消融后辅助治疗的Ⅲ期临床研究（STROM）正在全球范围内开展，目前已经入组完毕。对于肝移植的HCC患者，术前给予索拉非尼理论上可以缩小肿瘤体积，方便手术操作，并可延缓患者在等待移植供体阶段内的疾病进展，相关的临床研究正在进行中。我们期待上述研究在减少术后复发、延长患者生存方面有突出表现，给HCC的综合治疗带来更多的循证医学证据。

　　不可切除HCC的综合治疗无法手术切除的HCC包括中期和晚期HCC,目前TACE被推荐为中期HCC的首选标准治疗，也是联合治疗使用最多的基础方法。

　　TACE联合RAF治疗无法手术切除的HCC在一些小型临床研究已获得阳性结果，但还需要进行大型随机对照临床研究进行确证。TACE和RAF都属于局部治疗，而肿瘤作为一种全身性疾病，局部治疗显然不能解决全部问题，探寻行之有效的局部结合全身的综合治疗模式成为HCC治疗的必然趋势。

　　TACE联合索拉非尼是近几年HCC治疗领域研究较多的一种局部加全身的综合治疗方式，TACE采用化疗药物与碘油的乳化剂，结合栓塞剂（明胶海绵等）阻塞新生血管从而诱导肿瘤坏死，治疗过程中不可避免地导致肝肿瘤细胞和周围肝组织缺氧。体外试验表明，缺氧可以上调VEGF并刺激肝肿瘤细胞生长。多项研究显示，VEGF过表达及其信号通路的激活在肿瘤进展和血管生成中发挥重要作用。因此，阻断VEGF介导的TACE术后血管新生很可能是优化TACE疗效的有效手段。

　　索拉非尼既可阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路，还可通过作用于VEGFR和PDGFR而抑制TACE后残存肿瘤生长及肿瘤侧枝循环的形成。索拉非尼对于VEGFR和PDGFR通路的抑制作用，正好抵消了TACE后VEGF水平升高所带来的不利影响，这也正是TACE联合索拉非尼的理论基础。

　　目前，欧美开展的几项TACE联合索拉非尼的Ⅱ期临床研究结果都提示，索拉非尼联合TACE可以提高疗效，而毒性并未叠加。TACE联合索拉非尼的Ⅱ期全球多中心临床研究（SPACE）以及TACE联合索拉非尼的Ⅱ期亚太地区多中心临床研究（START）正在进行中，估计今年都能有最终结果公布。START研究的中期结果已于去年在ASCO会议上报道了，入组的63例患者大多数不良反应为1/2级，3/4级不良反应少见。50例有疗效数据的患者中，18例CR,30例PR,仅有2例PD,这是非常鼓舞人心的数据。索拉非尼联合TACE可能成为中期HCC患者综合治疗的一个突破。

　　2010年的NCCN指南对不可手术切除和不能肝移植的晚期HCC患者首推索拉非尼治疗，进一步确定了索拉非尼作为晚期HCC系统治疗标准药物的地位。而对于部分晚期HCC患者，国内部分临床医师还在探索手术和TACE的疗效。对于部分身体条件较好，肿瘤相对局限的晚期HCC患者，采用局部治疗的方法可能起到抑制局部肿瘤进展的作用，联合索拉非尼可使晚期HCC患者获得相对较长时间的稳定期，这一时期的出现给其他治疗手段提供了契机。我们需要进一步设计合理的研究来证实哪些晚期HCC患者能从局部治疗联合全身治疗中获益。

　　结语

　　2009年，我国的《原发性肝癌规范化诊治的专家共识》强调要实施规范化综合治疗。首先，必须遵循循证医学的基本原则；其次，应广泛深入地开展多学科交流，为HCC患者制订最佳的个体化治疗方案，避免不恰当的或过度的治疗；第三，应把肿瘤生物学基础研究与临床实践经验相结合。中国工程院院士汤钊猷教授认为，针对HCC应强调生物学角度的个体化治疗，其前提是摸清不同个体的生物学特性，寻找关键的相关分子，从微观的分子水平，进行靶向治疗，从宏观的整体水平，对其神经、内分泌、免疫、代谢进行调节。总之，应局部治疗与全身治疗相结合对患者进行整体水平的个体化治疗，“个体化治疗”、“综合治疗”必将是HCC治疗未来的发展趋势。