自身免疫性肝炎1例

　　病历报告

　　主诉患者女性，42岁，因“皮肤黄染7月余”入院。

　　既往治疗经过7月余前，患者发现皮肤及巩膜黄染，伴尿色发黄、乏力和腹胀，就诊于当地医院，查肝炎病毒学指标阴性，经甘草甜素、多烯磷脂酰胆碱胶囊、水飞蓟宾等药物治疗后，上述症状并未缓解。

　　5月余前ALT、AST、TBIL复查。随后患者就诊于某三甲医院，肝脏穿刺活检病理检查结果示“自身免疫性肝炎（AIH）、重叠药物性肝损伤、早期肝硬化（G3S4）”。临床诊断为“AIH、早期肝硬化、药物性肝损伤”。经保肝、熊去氧胆酸等药物治疗后，患者的症状及肝功能较前有所好转。

　　患者规律服用熊去氧胆酸、双环醇、水飞蓟宾等药物，但因再次出现皮肤及巩膜黄染、尿黄、乏力，被收入北京大学第一医院治疗。

　　入院后诊治经过

　　查体全身皮肤及巩膜黄染，双下肢有凹陷性水肿，腹软，肝脾肋下未触及，腹水征阴性。

　　辅助检查凝血酶原活动度（PTA）36%，甲胎蛋白（AFP）252ng/ml，免疫球蛋白（Ig）G36g/L，抗核抗体（ANA）滴度为1:1000，抗线粒体抗体阴性。甲肝、乙肝、丙肝、戊肝、人类疱疹病毒、巨细胞病毒（CMV）血清学标志物阴性。

　　影像学检查腹部超声及增强CT显示肝硬化、腹腔积液。

　　肝脏弹性检测肝弹性为33.3kPa。

　　AIH评分根据国际自身免疫性肝炎小组（IAIHG）的AIH诊断评分系统，该患者被评为15分，属于疑诊AIH。为明确诊断，再次对其进行肝活检。

　　再次肝活检组织病理检查结果显示，大部分肝实质呈多小叶或桥接坏死，坏死带已塌陷，汇管区周围带有较广泛的小团肝细胞再生；塌陷带炎细胞可见三五成群的浆细胞，部分再生的肝细胞内可见毛细胆管内胆栓。病理诊断为AIH、多次急性发作。

　　重新阅片外院肝组织病理检查结果显示，肝实质内有多条桥接坏死带，早期塌陷，周围肝细胞保留伴再生；坏死带玫瑰花结样再生肝细胞团周围可见较多浆细胞浸润第二次肝穿肝组织坏死范围较第一次广泛。

　　最终诊断完善肝脏组织学检查后，患者的AIH评分为17分，可以确诊AIH。

　　治疗该患者有AIH治疗绝对指征：明显临床症状及恶化表现；AST≥10×正常上限（ULN），组织病理学显示多小叶坏死和桥接坏死。在上述保肝药物治疗基础上加用泼尼松龙40mg/d联合硫唑嘌呤50mg/d治疗。泼尼松龙每2周减5mg，目前已治疗5周。此外，PTA水平较入院时升高（63%），IgG和AFP水平下降（25.7g/L和78ng/ml）。

　　心得分享

　　AIH特点

　　AIH是免疫介导的肝细胞损害，女性多见，病理特点为界面性肝炎和浆细胞浸润；ALT、AST以及γ球蛋白或（和）IgG水平增高，自身抗体（如ANA、抗平滑肌抗体、抗肝肾微粒体抗体1型或抗SLA/LP）阳性；临床表现可为急性、慢性甚至是重型肝炎，免疫抑制剂治疗有效。

　　结合该患者的病理、生化、血清学检查，以及此前没有病毒性肝炎、药物和酒精所致的肝脏损害病史，因此可确诊AIH。

　　AIH评分系统

　　在IAIHG评分系统中，AIH的组织病理学评分仅占5分（而临床特征占7分，实验室检查占14分，确诊需＞15分），但肝活检在诊断AIH方面仍具有重要意义，因此强烈建议患者就诊时接受肝活检，以明确诊断、制定合适的治疗决策，并对疗效和预后进行评估。

　　AIH诊断

　　AIH的组织学改变具有一定的特征性，但不具有特异性。AIH组织学表现各不相同与疾病进程有关。肝组织病理学诊断须结合患者的临床表现（包括女性患者、高γ球蛋白血症、血清循环自身抗体、免疫抑制治疗有效等），同时要除外乙型或丙型肝炎病毒感染、威尔逊病（肝豆状核变性）、酒精或非酒精性脂肪性肝炎和药物性肝炎等疾病。

　　在除外其他相似或容易混淆的疾病时，病理科医师与临床医师应进行充分的沟通。

　　该患者接受二次肝活检时，缺乏界面性肝炎的表现（与肝内炎症的严重度有关）；而且笔者对第一次病理片重新阅片时，并未见到具有特征性的药物性肝损伤改变，因此提醒我们，病理科医师的经验及医师间的良好沟通，对诊断AIH很重要。

　　AIH病理表现与治疗指征

　　中度至重度界面炎、桥接坏死、多小叶塌陷等组织学改变，是治疗AIH的绝对指征。

　　肝活检仍是确认疾病完全缓解以及明确理想治疗终点的唯一方法。

　　反映疾病严重度的实验室检查结果和组织学表现，是糖皮质激素治疗的绝对指征。血清AST水平＞10×ULN，或AST＞5×ULN同时血清γ球蛋白＞2×ULN者，如不治疗，其6个月的死亡率高达60%。组织病理学检查显示桥接坏死或多小叶坏死者，若不治疗，82%会进展为肝硬化，5年死亡率为45%。与肝脏炎症相关的症状，如乏力、关节痛等，同样是治疗的绝对指征。

　　总的来说，肝内炎症越重，越易进展为肝硬化。目前学术界倾向于对病情较轻的患者也进行免疫抑制治疗，因为有资料表明，这些患者可能进展为肝硬化。

　　当然，对于非活动期AIH，密切随访是关键。血清转氨酶水平并不是判断AIH患者病情轻重的敏感指标。肝组织活检仍是判断是否需要治疗的重要检测手段。

　　AIH治疗及注意事项

　　大多数AIH患者对免疫抑制治疗应答良好，免疫抑制治疗可显著改善重症AIH患者的预后。

　　AIH治疗方案是疗程较长的泼尼松龙单药或联合硫唑嘌呤治疗。

　　糖皮质激素仅对有活动性肝炎的患者有效。静止期肝硬化患者不能从激素治疗中获益，而且副作用发生风险增加。对脆性糖尿病（也称不稳定型糖尿病——编者注）、椎体压缩、精神病和重度骨质疏松患者，在糖皮质激素治疗前须慎重评价治疗获益。

　　治疗前有严重血细胞减少症（白细胞计数＜2.5×109/L或血小板计数＜50×109/L）的患者，或已知巯嘌呤甲基转移酶完全缺乏者，应避免使用硫唑嘌呤。医师必须在治疗前充分评估每种药物的副作用及性质，并向患者说明，应在治疗过程中预防和监测药物副作用。

　　肝硬化患者发生药物毒副作用的风险高于无肝硬化者（25%对8%）。在肝硬化患者中，常见血细胞减少，后者消弱了患者对硫唑嘌呤的耐受性。

　　该患者为肝硬化患者，在治疗期间医生须密切监测其血象。患者最近一次血常规检查显示，白细胞计数3.26×109/L，血红蛋白100g/L，血小板计数106×109/L。

　　应根据疗效和患者的耐受性，制定个体化的AIH治疗方案。实验室指标（血清AST、ALT、γ球蛋白、IgG水平）恢复正常和肝脏炎症活动度的组织学缓解（肝组织病理检查正常），是理想的治疗终点。AIH治疗的平均疗程为18~24个月，定期复查非常重要。患者良好的依从性是获得良好疗效的关键。