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狼疮性肾炎的多靶点诱导及维持治疗

2018-04-16 来源:继发性肾脏病  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:激素、钙调磷酸酶抑制剂、吗替麦考酚酯(MMF)的多靶点治疗在器官移植领域的抗排斥方面已应用多年,三类药物的低剂量联合应用通过多靶点的抑制T、B等细胞活化,获得了额外的、协同的治疗效应,同时减低了毒性反应。

当前,尽管有许多新型免疫抑制剂可以选择,但狼疮性肾炎(LN)的处理仍旧面临极大挑战。LN的管理包括使病情缓解的诱导治疗及避免疾病复发的长期维持治疗。

激素、钙调磷酸酶抑制剂、吗替麦考酚酯(MMF)的多靶点治疗在器官移植领域的抗排斥方面已应用多年,三类药物的低剂量联合应用通过多靶点的抑制T、B等细胞活化,获得了额外的、协同的治疗效应,同时减低了毒性反应。刘志红院士等人[1]将三类药物联合应于狼疮性肾炎的诱导治疗:以LN的标准治疗为对照(方案为:静脉应用环磷酰胺0.5-1.0g/m2/月);多靶点诱导方案为:他克莫司(4mg/天)+MMF(1.0g/天)。所有病人均给予3天甲强龙冲击(0.5g/天)及其后的强的松(0.6mg/kg/天,逐渐减到维持量10mg/天)。24周后多靶点组有45.9%的病人达到完全缓解,而标准方案完全缓解率为25.6%(P<0.001)(Figure1);总体有效率(完全和部分缓解)方面多靶点组也具有明显优势(83.5%vs.63.0%,P<0.001);多靶点的治疗总体有效的中位时间也短于标准治疗组4.1周;而两组的副反应发生率却无明显差异(50.3%vs.52.5%)。以上研究提示多靶点诱导治疗较经典的标准诱导方案更具优势。

上述多靶点诱导治疗有效的病人(完全或部分缓解)继续维持治疗(随访18个月,维持治疗方案:他克莫司3mg/天6个月、2mg/天12个月+MMF0.75g/天6个月、0.5g/天12个月+强的松10mg/天),对照环磷酰胺组维持治疗方案为:硫唑嘌呤2mg/kg/天+强的松10mg/天。随访结束后两组间有相似的复发率(5.47%vs.7.62%)及eGFR,但硫唑嘌呤组显示了更多的副作用(44.4%vs.16.4%;P<.01)(Table1),多靶点组因为少的副作用发生使退出率更低(1.7%vs.8.9%;P=0.02)。以上研究提示LN的多靶点的维持治疗也是有效和安全的[2]。

而多靶点治疗具有较好疗效的机制作者也进行了深入探讨[3]。利用MRL/lpr小鼠为狼疮性肾炎的模型,单独应用激素或MMF或他克莫司或三者联合应用(多靶点)干预上述小鼠模型,仍然发现三者联合较单独应用更好的改善了肾脏功能。转录组学分析提示联合治疗组较单独治疗组体现了更多的不同的分子通路被相应调整(Figure3),不仅显示了额外的免疫抑制效应,而且诱导的基因表达和分子通路调整还具有更强的肾脏保护作用。具体的说,多靶点治疗抑制了狼疮肾炎小鼠肾脏TLR7表达及通过调整RhoA和Rac1活动稳定了足细胞骨架蛋白actin。同时多靶点治疗还明显的抑制了IL-6/Stat3信号通路(LN发病的重要参与者)。这些机制在狼疮病人的肾组织标本中也得到进一步得到证实。

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