肾脏疾病与肾脏缺氧：孰因孰果？

　　肾脏疾病与肾脏缺氧，到底孰因孰果？

　　近日，澳大利亚墨尔本莫纳什大学的ConnieP.C.Ow和JenniferP.Ngo研究团队指出：组织缺氧是慢性肾脏病和急性肾损伤病理生理过程中的重要因素，可加重肾小管损伤、肾脏缺血和纤维化，从而形成恶性循环。

　　两者之间到底谁是因果，应从以下6个方面分析：

　　肾脏疾病总是与组织缺氧有关吗？

　　肾脏缺氧是慢性肾脏病常见但不普遍的特征，不管其病因如何，有证据表明间质纤维化、微血管功能障碍是CKD的特征。此外，肾脏缺氧（尤其是髓质），是AKI的共同特征。然而，在AKI和CKD中，缺氧的存在并不一定表明它具有病理生理学作用。而且，组织缺氧的评估方法一直存在局限性，因此，部分研究结果与真实的人体内环境存在失真。

　　组织缺氧能否通过信号通路导致组织损伤和功能障碍吗？

　　研究发现，多种肾脏疾病存在HIFs的上调，而HIFs可与多个细胞信号通路核心蛋白存在相关性，如：EPO、VEGF、TGF-β、ET-1、MMP、NOS2和Bcl-2。因此，HIF对细胞活性的影响较为复杂。缺氧条件下，HIF活化诱导的下游基因激活利弊皆有，有学者提出，通过调控HIF-1可能是肾脏疾病治疗靶点。但是，这种方法的效果取决于疾病过程中进行干预的时间，肾脏疾病的特定病理学特征。

　　组织缺氧是否可导致肾脏疾病？

　　关于这个问题的现有证据较少。Friederich-Persson等人使用线粒体解偶联剂和甲状腺激素三碘甲状腺原氨酸，通过增加肾氧耗量来诱导组织缺氧，不依赖于肾小管的负荷。研究显示：该模型中的组织缺氧与蛋白尿有关。另外，他们发现肾组织即使在没有混杂糖尿病、高血压、氧化应激或肾小管损伤的情况下，线粒体解偶联剂治疗缺氧也与肾病有关。因此，在CKD中，慢性组织缺氧本身可能会驱动组织损伤，而不依赖于传统的危险因素。由于大多数诱导肾病的实验方法不可避免地诱发组织缺氧。同时，CKD通常伴有贫血。贫血反过来又减少了肾脏的氧气输送，促进肾组织缺氧，然而，通过促红细胞生成素治疗纠正贫血并未延缓CKD进展。因此，难以确定组织缺氧是肾脏疾病的一个原因还是后果，或者两者兼而有之。

　　组织缺氧会先表现在病理方面吗？

　　目前，还没有关于组织缺氧发作、早期肾损伤标志物上调时间点之间的相关性报道。由于大多数评估肾脏疾病动物模型中组织氧合的方法具有高度侵入性，肾组织氧合通常仅在单个时间点评估，仅提供疾病自然进展的“快照”。进一步探索新的研究方法，可以更准确详细的监测缺氧、肾脏疾病相关分子、疾病诱因、肾脏损伤和功能障碍之间的信息，显得尤为重要。

　　组织缺氧能否与病理共同定位？

　　探索组织缺氧和组织损伤之间的空间，可以更好理解组织缺氧在肾损伤和功能障碍中的作用，Pimonidazole是一种2-硝基咪唑，在体内给药，可在氧张力小于10mmHg的组织中形成复合物，最后通过免疫组织化学检测。但这种方法不利于量化组织缺氧的严重程度。另外，在含氧量正常的情况下，一些硝基还原酶的上调也可能导致吡莫硝胺加合物的沉积。此外，检测肾皮质缺氧的方法相当有限，因为组织PO2低于10mmHg后，可能很少存活。尽管哌替啶加合物免疫组织化学存在局限性，仍然是目前唯一可用的肾脏细胞缺氧的直接标志物。

　　预防组织缺氧能预防肾脏疾病吗？

　　目前可有效治疗组织缺氧的方法较少。一种提议的疗法是常压或高压氧，增加肾氧供应。常压高氧治疗在失血性休克大鼠模型中可减少肾小管损伤并消除细胞缺氧，但加剧了肾脏氧化应激。高压氧应用于败血症的大鼠模型中，显着减少肾小管和肾小球的损伤，但没有导致氧化应激。但是，目前研究结果是在动物模型中获得，不一定反映人类肾脏疾病。