草酸钙结石的生物系统模型

　　目前主要有两种模型来描述草酸钙结石的在尿液中的始动过程。Finlayson和Reid将其命名为游离颗粒型、固定颗粒型。游离颗粒型学说认为结石形成的始动因素是由于管液中的草酸钙（CaOx）处于超饱和状态，草酸钙在尿液中一旦成核，其在通过肾脏的其它部分时，可以生长、聚集。此过程发生的如果足够快，一些关键的晶体颗粒就会形成，而且达到足够大，在集合管内受挤压前，就可以在肾小管的一些狭窄处停留，一旦颗粒停留就会持续生长，直到结石的形成，并且产生一定的临床症状。

　　1978年，Finlayson和Reid利用简式的肾脏数学模型进行计算，计算认为在尿通过肾脏的短时间内，上述的过程不可能发生。根据他们的模式，他们认为单一结晶在集合管内受挤压前，并无足够的时间可形成足够大的颗粒而停留，很小的CaOx的核的形成是因为小管液中的CaOx过度的超饱和，由于结晶的作用或者感染、或其它原因的细胞坏死引起的肾上皮细胞一些位点的损伤，这个损伤点就成为了小管液中的CaOx过度的超饱和所析出来的结晶核的粘附点，他们将此称为结石形成的固定颗粒模型。

　　固定颗粒模型学说在此后的近二十年中并没有得到挑战，此间，固定颗粒模型学说成为研究者对CaOx结晶在各种肾细胞培养上，涉及到结晶的成核、生长的研究方面的依据。1994年，Kok和Khan重新评估了Finlayson和Reid的结石形成模型并且纠正了一些原始模型中的错误，Kok和Khan又结合了一些新的关于肾小管管径和通过小管尿流率的证据。基于这些修改的模型，他们的结论是：原则上他们依然同意Finlayson和Reid的发现，但他们又认为，在特定的情况下，当CaOx结晶在肾脏内始动后，通过其它部位的肾小管时，结晶可以发生粘附，此时游离颗粒模型也是可行的。Kok和Khan的观点基本上是游离颗粒模型和固定颗粒模型的结合。在2002年，Robertson又重新检验了Finlayson和Reid、Kok和Khan的各自模型，并且在FASEB大会上发表了关于“草酸钙的生物系统”的演说，Robertson在其模型中增加了一些新的特点，并对前者的研究结论进行了一定修改，他的论文中还对三种模型的数据进行了比较。

　　一、草酸盐结石模型的比较

　　三种模型都是基于已知肾脏的肾小球滤过率和水、离子的重吸收过程。肾小管系统被分为5部分：近曲小管、髓袢降支和升支、远曲小管和集合管。肾脏的模式是按照树枝样系统来建立，两个肾脏共有大约2.5×106个肾小球，肾脏内液体流动过程是通过等渗的水与溶质跨过近端小管来计算。

　　Finlayson和Reidr的模型是最早的原型，其相对简单，因为他们没有考虑肾脏的髓袢的长度是不一样的，每一个个体髓袢的长度依赖于其进入髓质的深度。在三种模型中最大的差别在于计算通过集合管的转运时间，Finlayson和Reidr的模型要比其它两种模型的转运时间长，并且这归因于Finlayson和Reidr的模型的集合管直径较宽，导致的流速较慢的原因。最近研究显示：在Kok和Robertison模型中液体转运时间较短，其所测量的时间为非梗阻性肾脏，大约3-4min。

　　在如此短的时间内通过肾脏，单晶生长到足够大，能在肾脏狭窄部停留的概率是很小的。这是因为草酸钙结晶生长过程是缓慢的，正常情况下，最多1-2μm/min。正如Kok和Khan所指出的，假如结晶黏附能发生，颗粒就能形成足够大，可以在肾脏转运的时间内发生停留。尽管从新鲜尿的结石模型中可以见到草酸钙的黏附，正如Kok和Khan以及Robertson模型中，在液体从肾小球到结合管的3-4min的时间内，形成黏附的单晶要比所期望的生长要大，即使Finlayson模型是对的，在肾脏中转运时间仅增加到10-11min，仍然不足够为单个结晶生长到足够大，而能在他们一定宽度模型中的集合管中停留，这对游离的颗粒模型是有可能的，有些其它机制参与了延迟成核的物质通过肾脏的时间，使单晶生长到足够大，能够在3-4min的肾脏转运时间内停留。

　　二、可以延迟结晶通过肾脏时间的因素

　　有两项因素被认为可以延迟成核的物质通过肾脏的时间，这两者都是基于比前面几种模型更为复杂的肾脏结构体系。前面几种模型的层流是被考虑肾小管是直的、不复杂的几何形状，这最初是由Schulz和Schneider说明的，通过模拟所知道的复杂的管状系统内液体动力学在肾脏中有潜在的“不流动区”（类似于宽阔大河中的阻滞区），这里很少或没有液体通过,如管道的弯曲处或两段集合管以一定角度的连接处，这些低流区为结晶提供了很好的区域，有利于结晶的生长，直到在这区域形成小的结石。或者它们随尿液流动，到下一段的小管中“不流动区”停留，或者被挤压进入肾盂肾盏系统，这系统在结石模型肾和正常肾之间内部的几何结构是不同的，它们可以影响来自于肾脏的结晶的进一步生长。

　　允许结晶颗粒在肾小管内停留的第二个因素是肾小管被压缩呈现V字或Z字弯曲。尽管在压缩的小管中的液体的流速是增加了，同样的颗粒，在压缩的小管中可以停留或者至少在通过这些狭窄点时被延迟。Gravers的一项很好的研究说明了此问题。Finlayson和Reidr、Kok和Khan的模型忽视了这两项因素，并且用数学模型来描述很大程度上是未知的过程是困难的。

　　三、Robertson草酸钙结石模型的其它特征

　　最近对Finlayson和Reidr，Kok和Khan的模型的重新考虑，导致Robertson在研究的模型中包括了三个液体动力学因素，并且可以通过数学分析。

　　（一）在接近管壁处的流体阻力

　　Schulz等指出一些其它因素与颗粒通过小管有相关性,在层流系统中,液体的流速在管腔的中心轴处最大，接近管壁时的流速小,并且在管壁的表面为零,这意味着结晶颗粒在接近管壁处通过的速度要比在管腔中间的流速要慢，来自于内径半径为R的小管中心轴处，并在一定距离r内的流速有下列等式：

　　Vr=Vr=0×(R2-r2)/R2

　　Vr是一定距离r的流速;Vr=0是中心轴处的流速:R是小管的内半径.

　　从等式可以计算,当r接近0.9×R时，可以很明显的影响在特定的小管长度内的液体的流动的时间。当r=0.9×R时，在特定长度内，其所化费的时间比在管腔中心轴处所化费的时间长，约为5倍；当r=0.95×R时，约为10倍；当r=0.98×R时，约为25倍。因此，在接近管壁处，由于管壁对液体的延迟作用，液体内颗粒通过特定小管片段的转运时间被显著的延迟。

　　（二）在接近管壁处的颗粒阻力

　　除了管壁对液体流动的阻滞外，管壁对任何液体中的颗粒成分的流动也有阻滞作用。当颗粒的直径与管内直径特别相适合时，可以增加颗粒在液体中流动的速度，这可以用以下的公式来表达：

　　Vp=Vfluidflow//(1+2.1×p/R)

　　Vp是颗粒流动的速度；Vfluidflow是液体的流速；P是颗粒的半径；R是管的内径

　　（三）肾小管向上行走时，管内的重力作用

　　任何时候，肾脏的集合管行走的方向依赖于肾乳头所在的位置。在人类，其集合管行走的方向是标准的，很多的乳头位于肾下极，这样就包括向上行走的的集合管。如果有结晶在向上行走的的集合管内，那么，这些结晶就会受到重力的作用，重力就会对结晶在管中的运行提供反作用力，使结晶通过管中的时间延长，这样单个结晶就会生长（或粘附）。颗粒的运行速度可以用以下的公式来表达：

　　Vg=0.0000374×p2/(1+2.1×p/R)

　　Vg是重力使颗粒向下运行的速度；P是颗粒的半径；R是管的内径。这个公式是第二个公式的演变.

　　除了Schulz和Schneider提出的弯曲作用和Gravers指出的kinks作用，所有这些因素都包括在Robertson的模型中。

　　四、对肾小管内草酸钙结石的结晶通过时间起延迟作用的因素

　　根据多项经皮肾穿刺的研究,水在近端小管、髓袢降支和集合管内重吸引。钙是在近端小管、髓袢升支和远端小管内重吸引；草酸盐重吸收在近端小管的初始段，但在近端小管的未端又重新分泌。草酸钙通过肾小管时，管液处于相对超饱和状态（RSS），在RSS的数值范围内，数值1代表的溶液是与盐相关的溶解度；数值＜1代表溶液在不饱和状态；数值＞1代表溶液在超饱和状态。如果RSS远远大于1（数值在14左右），溶液达到的称为生成产物（FP）的点，在此点，在短时间内，草酸钙可以自动的沉淀。值得注意的是，FP与草酸钙的形成时间成反比的关系。FP值为14时，草酸钙需要的生成时间为5min;FP值为12时,草酸钙需要的生成时间为1h;FP值为10时，草酸钙需要的生成时间为4天。

　　换言之，超饱和液停留时间越长，在结晶颗粒溶液中，结晶的自动沉淀点越低。这意味着，如果液体流动被延迟，在接近小管壁处，结晶就可能在较低的超饱和液中成核。Robertson的模型显示，接近管壁的结晶（r=0.98*R）可以被延迟到生长到足够大，能停留或者坠落到尿液中。在这种条件下，颗粒可以被延迟从几分钟到60分钟，生长的速率为1-2μm/分，可以允许个体的结晶生长到足够大，从而能够在小管的一些点处停留，形成微小结石的核，如果粘附也能发生，导致结石能停滞下来的时间就更短，所形成的较大的颗粒就更有可能停留或从向上的小管中坠落，使它们达到足够的大，从而防止在短期内被从小管中挤走。

　　在正常饮食控制下，尿中的草酸浓度非常低，不足以在髓袢的降支形成结晶，当管中的超饱和液体达到结晶成核时，任何形成的结晶最后只有流向集合管的未端。然而，形成的结晶较小，很容易从集合管中排出。即使在达到草酸负荷后，正常组的超饱和水平亦足够在集合管内结晶成核，并且有小的结晶数量的增加在有结石的患者中，因为高尿草酸浓度，草酸钙的成核可以发生在髓袢的降支段和集合管内，这此结晶可以在上述描写过程在髓袢降支处被延迟，并且导致很大的个体结晶的形成和聚集。这些现象可以出现在正常饮食，但特别是在给予草酸负荷的结石患者尿中发现。超饱和液中由于结晶的快速生长，导致了部分草酸的消耗，在集合管内超饱和液水平变低导致小结晶的生成减少。

　　从三个模型可以清楚的看出，当结晶通过肾小管时，除非被延迟，否则单个结晶不会成长为足够大，可在集合管内停留。在非梗阻性肾脏，被延迟的时间大约需要3-4分钟。Finlayson认为在结晶核形成的起动发生在肾上皮细胞上的一些损伤点，在这些损伤点，结晶运行被延迟才能发生。Finlayson得出的结论认为“固定颗粒”模型是草酸钙结石形成的始动原因。基于目前研究通过肾脏的结晶大小和转运的时间的数据。Kok和Khan及Hess和Kok设想有一些其它因素可以使得一些结晶在尿中通过肾小管的转运时间内形成为足够大，而能够在小管中停留，从而使草酸钙结晶发生粘附并聚集。从他们的模型中，他们得出的结论为只要有结晶的粘附聚集，游离颗粒模型的机制就可能存在。已经在草酸钙结石复发患者的新鲜的、温暖的尿中观察到结晶的聚集，这支持了游离颗粒模型。然而，在尿通过肾脏的正常时间内不能发生，因为在此时间内，单晶的大小不能形成足够大而形成聚集体。

　　在最新的模型中，Robertson研究的模型中包括了过去模型中所忽视了的几个液体动力学因素①小管的中心轴处，与液体流动速率相关的结晶运行的速度是不同的②与在管的轴心处运行相比较，结晶在接近管壁处运行的速度较慢③如果草酸钙结晶在足够的超饱和状态下，结晶的运行因多种因素被延迟2-3小时，结晶可以持续的生长④在小管的长髓袢处，结晶的运行更可能被延迟⑤结晶可能停止运行，甚至坠入肾小管上行段内。

　　Robertson研究的模型认为(a)在小管液中，依赖于草酸的主要浓度，草酸钙结晶可以在髓袢降支和集合管内开始形成；(b)在管中草酸的浓度轻微增加，结晶仅在集合管内形成，并且形成的结晶较小；(c)管液中的草酸浓度明显增加时，结晶可以在两处形成，较大的成核结晶在髓袢降支处，较小的成核结晶在集合处。由于尿中高钙和高浓度草酸的结果，结石患者的肾小管髓袢降支处有增加结晶形成的可能性并形成与草酸钙结石有关的较大的结晶和结晶的聚集。如果这些因素发生在人类的肾脏中，游离颗粒模型也许是草酸钙结石形成的一个始动机制。