尿毒症皮肤瘙痒发病机制及常用治疗方法

　　一、尿毒症的皮肤瘙痒发病机制

　　1瘙痒发生的神经生理

　　研究发现，皮肤感受瘙痒需外周感受器、传入通路和中枢感觉器官共同完成。瘙痒的外周感受器为无髓鞘的C型纤维末梢，虽然这些瘙痒相关的C型纤维在解剖学上与痛觉的传入纤维相同，但功能不同，这种在传入神经纤维中发现的慢传导的C型纤维被认为是传导瘙痒信号的特殊途径。

　　冲动由无髓鞘的C型纤维经脊髓的背侧传至脊髓后角细胞，通过对侧的脊髓丘脑束上传至中枢神经系统，并在丘脑与下丘脑之间形成网状传递系统，直达躯体感觉皮层，继而引起强烈的搔抓欲。

　　外周和中枢形成特殊的反应模式和投射是瘙痒形成的神经通路基础。皮肤角质形成细胞在瘙痒的发病中具有重要作用。病理条件下，角质形成细胞可以分泌细胞因子、胺类、神经肽、神经生长因子、类罂粟碱和类花生酸等多种内源性致痒物质，刺激肥大细胞释放组胺或直接刺激皮肤C型纤维末梢诱发皮肤瘙痒。

　　组胺是最早发现的瘙痒介质之一，其他介质还包括蛋白酶、5?羟色胺、白介素?2、白介素?31、白三烯B4、乙酰胆碱、阿片样肽等。肥大细胞等释放多种瘙痒介质，从而激活C型纤维末梢的瘙痒感受器，其中肥大细胞的解剖学位置和皮肤神经传入纤维很近，它们之间存在密切的递质联系，相互应答相互作用产生正反馈，引发瘙痒。

　　2尿毒症瘙痒症发病机制

　　尿毒症瘙痒的形成是一个复杂的病理生理过程，它与下列多种尿毒症因素及非尿毒症因素有关，但目前尚无可靠证据表明以下因素能够独立导致尿毒症瘙痒的发生。

　　1.皮肤水分含量减少

　　皮肤干燥是尿毒症患者最常见的表现之一，原因可能为皮脂腺和汗腺的萎缩、外分泌功能障碍、皮肤角质层pH升高和表皮中维生素A浓度的升高等。研究表明，有瘙痒表现的透析患者皮肤角化层的水分减少，皮肤干燥的严重程度与瘙痒的发生率存在显著的相关性。

　　2.免疫炎症假说

　　该假说认为，尿毒症瘙痒是一种系统性炎症反应，而非局部皮肤疾病。研究显示，有瘙痒症状的透析患者，其免疫系统中的CXC趋化性细胞因子受体3（CXCR3）与γ?干扰素的表达均明显高于无瘙痒症状的患者。此外，这些患者血清中的C反应蛋白、IL?6等炎性标记物也较无瘙痒症状的患者有所增加，而血浆白蛋白及转铁蛋白水平较无瘙痒者减低，表明尿毒症瘙痒发生的本质是一种炎症反应。

　　3.阿片类物质假说

　　阿片样物质是一类中枢神经系统的神经递质，是免疫系统中重要的调节因子，尿毒症瘙痒与机体皮肤细胞和淋巴细胞的阿片类μ?受体过度表达有关，这是内源性阿片系统的紊乱引起的。尿毒症患者血清中β?内啡肽/强啡肽比值的升高可导致μ受体的过度激活，同时伴随κ受体的下调。κ受体激动剂纳呋拉啡和μ受体拮抗剂纳曲酮可改善血透患者的瘙痒症状，这也进一步证实了阿片类物质在瘙痒发生中该假说认为，尿毒症瘙痒是一种系统性炎症反应，而非局部皮肤疾病。研究显示，有瘙痒症状的透析患者，其免疫系统中的CXC趋化性细胞因子受体3（CXCR3）与γ?干扰素的表达均明显高于无瘙痒症状的患者。此外，这些患者血清中的C反应蛋白、IL?6等炎性标记物也较无瘙痒症状的患者有所增加，而血浆白蛋白及转铁蛋白水平较无瘙痒者减低，表明尿毒症瘙痒发生的本质是一种炎症反应。

　　3.阿片类物质假说

　　阿片样物质是一类中枢神经系统的神经递质，是免疫系统中重要的调节因子，尿毒症瘙痒与机体皮肤细胞和淋巴细胞的阿片类μ?受体过度表达有关，这是内源性阿片系统的紊乱引起的。尿毒症患者血清中β?内啡肽/强啡肽比值的升高可导致μ受体的过度激活，同时伴随κ受体的下调。κ受体激动剂纳呋拉啡和μ受体拮抗剂纳曲酮可改善血透患者的瘙痒症状，这也进一步证实了阿片类物质在瘙痒发生的可能作用。

　　4.组胺与甲状旁腺激素机制

　　血浆中组胺水平的升高可能与瘙痒的发生有关。PTH能刺激肥大细胞增生，进而引起组胺释放增加。有研究显示，尿毒症皮肤瘙痒患者血清中组胺水平较无皮肤瘙痒者明显增高，用5?羟色胺3受体拮抗剂在一定程度上能起到抑制瘙痒的作用。

　　但是患者皮肤瘙痒的严重程度与血浆中组胺水平的高低并无一定的联系。有报道称，行甲状旁腺切除术后的患者，其瘙痒症状可完全消失。但是，并不是所有甲状旁腺功能亢进的患者都会有瘙痒的发生。

　　此外，真皮细胞的增生与血清PTH浓度没有直接关系，而无瘙痒患者的肥大细胞数量和血清PTH浓度与尿毒性瘙痒患者相比，也无明显区别。另外，PTH可进一步促进钙盐、镁盐等在皮肤的沉积，引起皮肤瘙痒。

　　此外，尿毒症瘙痒的发生还与透析方案的选择、蛋白质衍生物、贫血等有关。部分血液透析的尿毒症患者瘙痒症状增加，其原因可能是透析增加了患者与致痒物质（如消毒用的碘、环氧树脂，福尔马林、环氧乙烷及甲醛等）的接触。

　　二、尿毒症的常用治疗方法

　　（1）局部治疗：

　　不含香水及其他添加剂的皮肤润滑剂可提高角质层的水合作用，防止水分蒸发，从而改善皮肤干燥。非随机对照研究显示，含水性80%的皮肤润滑剂可明显改善尿毒症患者瘙痒症状。

　　从辣椒植物中提取的辣椒辣素可有效减少皮肤表面C型神经末梢的P物质释放而减轻瘙痒。随机对照研究显示，中重度瘙痒的患者每天4次局部应用0.025％辣椒辣素乳膏（Capsaicin），症状可得到明显缓解。

　　另一随机对照研究却认为，局部应用0.05％辣椒辣素乳膏，未能明显改善尿毒症患者瘙痒症状。辣椒辣素在局部治疗中可能显示一定作用，但它并不适用于大范围及全身的瘙痒症状。患者常因其引起烧灼样疼痛而无法坚持使用，且由于费用原因，辣椒辣素未能得到广泛应用。

　　他克莫司可以阻止Th1淋巴细胞的分化，从而抑制IL?2的产生。小样本非随机对照研究显示他克莫司软膏可一定程度改善瘙痒症状。美国FDA在2006年指出，鉴于在动物实验中使用他克莫司乳膏会增加皮肤癌的危险性，因此不赞成长期使用。

　　Young等进行的一项随机对照试验发现，1%普莫卡因洗液可使尿毒症患者的瘙痒程度下降61%，而对照组为12%。这预示着普莫卡因作为一种安全、方便、有效的局部止痒药，未来可能广泛用于尿毒症瘙痒患者。

　　（2）物理治疗：

　　宽谱中波紫外线（UVB，波长280～315nm）对尿毒症瘙痒的治疗有一定帮助。UVB缓解瘙痒的确切机制尚不清楚，可能与抑制淋巴细胞活性，减少淋巴因子生成有关。一项荟萃分析[17]入组了3项随机对照研究和3项观察性研究，显示针刺法可有效缓解尿毒症瘙痒症状，无明显不良反应。

　　（3）系统治疗：

　　加巴喷丁是一种γ?氨基丁酸类似物。具有抗惊厥作用。每次透析后给予患者服用100～300mg（起始剂量100mg）的加巴喷丁，可有效减轻尿毒症患者的瘙痒症状。其不良反应主要表现在神经毒性方面，包括头晕、嗜睡，有时也有疲劳和恶心等副作用。李林、梅长林等用100～300mg加巴喷丁治疗顽固性尿毒症皮肤瘙痒症，12周后皮肤瘙痒症状明显改善，瘙痒分布范围减小，发作频率降低，睡眠明显改善，VAS评分较治疗前显著下降。服用加巴喷丁患者中，36%出现嗜睡、头晕，而症状均在1周内减轻或消失，没有患者因此中断治疗；未观察到严重不良反应。阿片类κ?受体激动剂纳呋拉啡（Nalfurafine，TRK?820）可通过激活κ?受体而抑制瘙痒的产生，具有较高的安全性。目前，纳呋拉啡经静脉给药，在患者血液透析后使用，可明显减轻瘙痒程度、搔抓以及睡眠障碍，但可能会造成中枢神经系统如眩晕、失眠、头痛、困倦、恶心等不良反应。阿片类μ?受体拮抗剂纳曲酮（Naltrexone）是否能改善透析患者的瘙痒症状仍有争议。一项随机对照研究显示5?HT3受体拮抗剂昂丹司琼（Ondansetron）对尿毒症患者瘙痒症状无明显改善作用。但是Layegh等的研究表明，另一种高选择性5?HT3受体拮抗剂格拉司琼（Granisetron）则可以减轻尿毒症瘙痒症状。Silva等通过交叉对照试验观察到，服用沙利度胺（Thalidomide）后，80％透析患者的瘙痒症状有所改善。但由于它的致畸作用，沙利度胺仅用于非生育计划的患者。长期服用沙利度胺还可导致多发性神经病。

　　2项随机对照研究显示，口服活性炭(6g/d)可明显改善尿毒症瘙痒症状。尼麦角林是一种多巴胺受体激动剂及部分α?肾上腺素阻断剂。一项交叉对照试验显示，尼麦角林（口服30mg/d或透析中静脉使用5mg）可有效缓解尿毒症瘙痒。

　　抗组胺药物是临床上常用的控制皮肤瘙痒药物，如扑尔敏、酮替芬、西替利嗪、阿司咪唑、氯雷他定等，但是疗效不尽人意，而且到目前为止缺乏足够的临床证据。

　　（4）肾脏替代及相关治疗：

　　包括充分透析、甲状旁腺手术，肾移植等。多项研究表明，血液透析联合血液灌流可有效缓解顽固性尿毒症瘙痒。对于某些患者，控制血清钙离子，降低磷酸根离子和控制继发性甲状旁腺功能亢进也可以改善瘙痒症状。肾移植后患者的皮肤瘙痒可消失，而充分透析的效果远不如肾移植，由此也说明单用尿毒症毒素不足以解释尿毒症患者皮肤瘙痒的病因。其他白三烯受体拮抗剂（如孟鲁司特）和精神药物（如多塞平）等对患者瘙痒症状的改善也有促进作用。多塞平可同时改善焦虑、抑郁症状，建议监测多塞平血药浓度。