局限晚期和转移性膀胱尿路上皮癌的PD-1/PD-L1抑制剂治疗

　　当地时间5月12~16日，第112届美国泌尿外科学会（AUA）年会在波士顿召开。作为全球泌尿外科医生、学者们的年度盛会，中国泌尿外科领域的精英团队自然也积极地参与其中，在学习、分享国外先进理念和技术的同时，也向全球同行展示中国成果，为泌尿外科的发展贡献力量。

　　本次年会期间，《中国医学论坛报》特邀北京大学第一医院泌尿外科何志嵩教授作为发起人，组织部分参会的中国医生代表为广大读者带来第一手的现场资讯，敬请关注“AUA2017”系列报道！

　　免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤是当下的热点。目前美国食品与药物管理局（FDA）批准或优先审查的用于治疗局限晚期和转移性尿路上皮癌的PD-1/PD-L1抑制剂有avelumab、atezolizumab、durvalumab、nivolumab，使用的指征依然是顺铂耐药或不耐受的患者。而目前正在进行的PD-1/PD-L1抑制剂治疗局限晚期和转移性尿路上皮癌的临床试验多达50多项。

　　当地时间5月14日上午，AUA邀请到哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所、MDAnderson癌症中心以及弗吉尼亚医学院肿瘤中心的四位教授，针对PD-1/PD-L1抑制剂在局限晚期和转移性尿路上皮癌的应用进行报告。

　　Dana-Farber癌症研究所膀胱癌临床诊疗中心主任Bellmunt教授用“Excitingtimes”来形容PD-1/PD-L1抑制剂治疗局限晚期和转移性尿路上皮癌。Bellmunt教授牵头多项PD-1/PD-L1抑制剂治疗局限晚期和转移性尿路上皮癌的临床试验，他在报告中展示了最新一项开放标签的全球Ⅲ期临床试验结果——对于铂类难治性晚期尿路上皮癌，作为二线治疗方案的atezolizumab疗效明显优于化疗组，总客观反应率（ORR）明显高于化疗组，相比化疗组能够延长总生存（OS）期约3个月（10.3个月对7.4个月）；有些患者停用atezolizumab后依然维持长期疗效；使用atezolizumab的不良事件除了皮肤瘙痒外，其他不良反应发生率均低于化疗组。

　　MDAnderson癌症中心泌尿外科主任的Dinney教授总结了目前已经完成的8项PD-1/PD-L1抑制剂治疗局限晚期和转移性尿路上皮癌的临床试验结果。他发现肿瘤组织高表达PD-L1的患者对于PD-1/PD-L1抑制剂更敏感，反应率更高，但MPDL3280A治疗后患者PD-L1可能会上调表达，表明肿瘤细胞可能存在PD-L1表达的自适应调节。因此他提出应该探索除PD-L1以外新的生物标志物，例如T细胞亚型等。

　　弗吉尼亚医学院肿瘤中心Dreicer教授则认为，在使用PD-1/PD-L1抑制剂之前，检测相关的分子标志物的表达并无必要。虽然PD-L1依然是目前唯一明确的有预后意义的分子标志物，但是一些最新研究发现膀胱癌的突变负荷和TCGA某些RNA表达亚型能够提高肿瘤对于PD-1/PD-L1抑制剂的反应效率。相关研究表明，肿瘤细胞表面和肿瘤组织内浸润的免疫细胞表面PD-L1高表达的患者对于PD-1/PD-L1抑制剂的反应率高于低表达组。然而，由于检测方法以及对于阳性和阴性的判断缺乏均一化标准，且不少所谓PD-L1阴性的患者同样能够通过使用PD-1/PD-L1抑制剂获得持续疗效，因此不能以检测PD-L1的表达来决定是否使用该类药物。

　　同样来自MDAnderson癌症中心的Kamat教授呼吁，依然需要重视PD-1/PD-L1抑制剂使用过程中的不良反应。虽然该类药物没有累积效应，但是带来的相关自身免疫性疾病等不良反应不容小视，否则会出现患者死亡等严重事件。当出现2级以上的免疫相关不良反应（IrAE）时，应及时停药，使用类固醇激素或者其他免疫抑制剂。Kamat教授提出需要对结肠炎（colonitis）引起相当重视，出现中度腹泻时及时停用PD-1/PD-L1抑制剂，及时使用类固醇激素。当类固醇激素无效时，可以考虑使用infliximab，它能够特异性阻断肿瘤坏死因子α（TNF-α）带来的相关炎症反应。