糖尿病肾病，怎样选择用药？

　　1.选药原则

　　治疗2型糖尿病合并慢性肾脏病的理想降糖策略是在有效降糖的同时，不增加低血糖发生的风险，同时避免诱发乳酸性酸中毒或增加心力衰竭风险。口服降糖药的选择应基于药物的药代和药效动力学特征以及患者的肾功能水平综合判断。在使用某些低血糖风险较大的口服降糖药时需严格监测血糖，确保随机血糖>5.0mmol/L以避免低血糖的发生。

　　2.血糖控制目标值

　　对2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖控制目标应遵循个体化原则，尽量避免低血糖的发生。当慢性肾脏病导致红细胞寿命缩短时，HbA1C检测结果可能被低估。在晚期慢性肾脏病患者，使用糖化白蛋白可更可靠地反映血糖控制水平，同时应监测空腹及餐后血糖以更全面地了解血糖控制情况。

　　3.口服降糖药的选择

　　口服降糖药是临床最常用的降糖手段，对于2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖控制不可或缺。一般而言，当GFR低于60ml/min/1.73m2时大多数口服降糖药物需酌情减量或停药。常用口服降糖药的药代动力学特征、其在2型糖尿病合并慢性肾脏病人群中应用的临床证据以及适用人群见图1及表1。

　　双胍类

　　目前国内外指南均推荐二甲双胍作为2型糖尿病控制血糖的一线用药。研究显示，二甲双胍以原形经肾脏直接排泄，当肾功能严重损害时二甲双胍与乳酸易在体内蓄积，从而增加乳酸性酸中毒的风险。

　　磺脲类

　　格列本脲的半衰期较长，其活性代谢产物约50.0%经肾脏排泄，故其易在慢性肾脏病患者体内积聚，从而可能引起严重的低血糖，且低血糖的持续时间可超过24h。

　　格列美脲的代谢产物仍有降糖活性，其代谢产物及原型的60.0%经肾脏排泄。格列美脲用于慢性肾脏病1～2期患者无需调整剂量;3a期减量;3b～5期禁用。

　　格列吡嗪和格列齐特的代谢产物均无降糖活性，虽然主要经肾脏排泄，但低血糖风险小于格列本脲和格列美脲。

　　格列喹酮的代谢产物无降糖作用且大部分从粪便排泄，仅5.0%经肾脏排泄，受肾功能影响较小，但用于慢性肾脏病患者的大型临床研究有限。

　　格列奈类

　　格列奈83.0%在尿中排泄，所服药物的6.0%～16.0%以原型在尿中排泄。一项纳入1170例老年糖尿病患者的回顾性研究显示，在合并肾功能不全的老年糖尿病患者中，那格列奈可降低HbA1C1.1%，低血糖发生率仅3.0%。基于以上资料，推荐那格列奈在肾功能损害患者中无需调整剂量;对于起始用药的GFR<30ml/min/1.73m2患者，应从每餐60mg开始。

　　瑞格列奈及其代谢产物的8.0%经肾脏排泄。推荐瑞格列奈用于慢性肾脏病1～5期的患者无需调整剂量;如系起始用药患者，应0.5mg起始。

　　噻唑烷二酮类

　　此类药物包括吡格列酮和罗格列酮;二者均经肝脏代谢，不增加低血糖风险。吡格列酮用于慢性肾脏病1～3a期患者时，无需调整剂量;3b～5期患者用药经验有限，需谨慎用药。肾功能损伤的患者可以单用罗格列酮，无需调整剂量。

　　糖苷酶抑制剂

　　主要代表药物有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。阿卡波糖口服后很少部分被吸收，随着肾功能的降低，药物本身及其代谢产物的血药浓度增加显著。阿卡波糖可用于慢性肾脏病1～3期患者;4～5期禁用。伏格列波糖可用于慢性肾脏病1～3期患者;4～5期慎用。米格列醇临床应用时间短且不够广泛。

　　二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4)抑制剂

　　西格列汀大约79.0%从尿中排泄，中度肾功能不全的患者使用西格列汀后其血浆曲线下面积(AUC)约增加2倍，重度肾功能不全和终末期肾病的患者大约增加4倍;同时西格列汀可以少量被透析清除，因此为了达到与正常肾功能患者相似的血浆浓度，中、重度和终末期肾病患者需要减少药物剂量。推荐西格列汀用于GFR≥50ml/min/1.73m2的慢性肾脏病患者时无需调整剂量;GFR在30～50ml/min/1.73m2时减量至50mg，每日1次(qd);GFR<30ml/min/1.73m2时减量至25mg，qd。

　　沙格列汀通过肾和肝排泄，此药用于轻度肾功能不全患者时无需调整剂量;中或重度肾功能不全的患者应将剂量调整为2.5mg，qd;在重度肾功能不全的患者中用药经验非常有限，使用应谨慎。

　　被代谢消除是维格列汀在人体内的主要清除途径，约占给药剂量的69.0%;其主要代谢产物(LAY151)没有药理活性，约有23.0%的维格列汀原形药物从肾脏中排泄。与正常健康受试者相比，维格列汀在轻度、中度和重度肾功能不全患者中的AUC均值分别增加1.4、1.7和2倍。对于中度或重度肾功能不全患者，维格列汀的峰浓度无明显增加，由于半衰期(T1/2)延长致使暴露水平增加约2倍，因此，对于中、重度肾功能不全患者，维格列汀50mgqd就可以维持24h对DPP-4的抑制作用。

　　轻度肾功能受损患者中，阿格列汀的血浆AUC升高程度不具有临床相关性。中度肾功能受损患者中阿格列汀的血浆AUC约升高2倍。重度肾功能受损和终末期肾病患者中，阿格列汀的血浆AUC分别约升高3倍和4倍，透析3h可清除体内7.0%的药物。

　　4.特殊人群的治疗

　　(1)儿童和青少年2型糖尿病合并慢性肾脏病患者中，缺乏高血糖、高血压和血脂异常治疗方面的相关数据;但是生活方式干预(饮食、锻炼、减肥)是各种治疗的基础，因此对高血糖的控制应从改善生活方式开始。若生活方式干预不能控制血糖，应考虑降糖药治疗。

　　(2)老年2型糖尿病合并慢性肾脏病患者：老年2型糖尿病患者除合并慢性肾脏病之外，还通常合并其他多种并发症和伴随症，尤其是心血管疾病以及认知功能障碍;因此应加强对多种危险因素的管理。对此类患者尤其应注意避免低血糖的发生。