【综述】青少年发病的成人型糖尿病的诊疗（下）

　　青少年发病的成人型糖尿病（MODY）是一种罕见于成年人但正逐渐被认识的疾病。

　　诊断

　　当患者1型糖尿病临床表现不典型时应怀疑MODY：

　　具有2代人的糖尿病家族史

　　无胰腺自身免疫性疾病

　　1型糖尿病诊断5年后胰岛素需要量降低或C肽水平较高

　　稳定、非进展性空腹高血糖

　　MODY患者经常被误诊为1型或2型糖尿病，从而导致MODY的不恰当治疗。在美国青年研究糖尿病调查中，6%已确诊患有MODY的儿童和青年疾病错误分类且大部分接受胰岛素或二甲双胍的不恰当治疗。

　　另一项相关研究也报道了相似的误诊率（5%-7%）。临床诊断为1型糖尿病的患者当出现出现至少一项1型糖尿病不典型临床表现（如，胰腺抗体阴性、存在内源性胰岛素生产证据、多代糖尿病家族史）时应考虑MODY基因检测。仅有1项非典型临床表现的患者中尚无MODY确诊的案例；但是，伴有2项或以上非典型临床表现的患者，50%存在与MODY相关的基因突变。

　　因此，这些1型糖尿病非典型标准可用于确定哪些患者适合做分子遗传学检测。

　　MODY临床表现可能与1型或2型糖尿病表现重叠，因此增加了诊断困难。伴有1型或2型糖尿病的年轻患者和MODY患者可能存在相似症状：体重下降、多尿、多饮、夜尿。糖尿病家族史和父母糖尿病史阳性的患者可能患有MODY或2型糖尿病。1%的MODY患者报道胰腺自身抗体阳性。鉴别糖尿病不同亚型特点有助于一开始便采取最恰当的治疗。

　　有效辨别MODY的生物标志物对于确定患者是否可在基因检测中获益。胰腺自身抗体和血清或尿液C肽水平有助于区分MODY和1型糖尿病。MODY患者与一般人群存在胰岛自身抗体的频率相似（<1%）。因此，通过胰岛自身抗体诊断MODY不太可能；但是，当临床表现明确暗示MODY时，应行基因检测。与1型糖尿病不同的是，蜜月期后MODY仍存在内源性胰岛素生产。所以这也可以用来区分MODY和1型糖尿病。

　　餐后120分钟，尿C肽与尿肌酐比（UCPCR）准确评估内源性胰岛素。对于疾病诊断>5的患者，UCPCR≥0.2nmol/mmol用于鉴别HNF1α/HNF4αMODY和1型糖尿病具有97%的敏感性和96%的特异性。患有1型糖尿病的儿童和青少年（0.05nmol/mmol）与MODY患者（3.51nmol/mmol）和2型糖尿病患者（4.01nmol/mmol）相比，UCPCR显著降低。

　　对于疾病诊断年龄小于30岁且糖尿病病史超过3年的患者，当随机C肽水平≥0.2nmol/L时建议患者行MODY基因检测。1型糖尿病诊断最有力的判别生物标志物为自身抗体检测；MODY患者自身抗体阳性比例<1%。

　　HNF1α-MODY与2型糖尿病相比高密度脂蛋白胆固醇水平（HDL）更高，因此HDL可结合其他临床表现（如，肥胖存在、腰围增加和胰岛素抵抗）作为MODY与2型糖尿病的区分标志物。高敏C反应蛋白（hs-CRP）在1型糖尿病、2型糖尿病及GCK-MODY中区分HNF1α-MODY具有一定价值。

　　HNF1α-MODY患者（平均0.20mg/L）与1型糖尿病、2型糖尿病或GCK-MODY患者（平均0.81mg/L）及非糖尿病患者（平均0.48mg/L）相比，hs-CRP水平显著降低。hs-CRP联合其他临床表现可使HNF1α-MODY在其他糖尿病亚型的鉴别中敏感性和特异性达到80%。

　　利用SangerDNA测序的基因检测是诊断MODY的金标准，已用于全球多个专业机构（包括英国）；但是，普遍开展基因检测尚不可行，因此疾病的诊断目前更多依赖疾病临床表现和自然史。

　　治疗

　　MODY的准确诊断是疾病恰当治疗保障，更重要的是避免不恰当的治疗。确诊的GCK-MODY患者通常不需要治疗，除非患者处于妊娠期。HNF1α和HNF4αMODY患者初步治疗可考虑饮食和生活方式的改善，但这些患者可能出现餐后血糖水平较高的情况。若β细胞功能恶化到一定程度，为预防糖尿病相关并发症的发生，药物治疗必不可免。

　　HNF1α和HNF4αMODY患者对磺脲类药物特别敏感，这也是最有效的治疗方法，并且研究显示血糖控制效果优于胰岛素治疗。Raile等人开展的一项HNF1α-MODY患者胰岛素单药和磺脲类药物或苯丙氨酸衍生物（非磺脲类胰岛素增敏剂）对比研究显示，接受胰岛素治疗的患者（7.5%）比口服降糖药治疗的患者（6.7%）平均HbA1c水平更高。

　　另外，仅口服胰岛素促泌剂的HNF1α-MODY患者相对于联合胰岛素治疗的患者血糖控制更好。两种治疗方式的严重高血糖发生率无显著差异。

　　国际儿童和青少年糖尿病学会（ISPAD）临床实践指南建议初始磺脲类药物剂量应为正常成年人起始剂量的1/4，以避免低血糖的发生。最初诊断为1型糖尿病的患者及基于分子诊断重新归为MODY的患者推荐将治疗由胰岛素改为磺脲类药物。

　　总结

　　MODY为一种罕见但在年轻中患病率逐渐增加的疾病，约占青年发病型糖尿病的2%。MODY的误诊可导致不必要的治疗并影响患者疾病进展和生活质量。但研究表明MODY大部分误诊为1型或2型糖尿病。准确诊断有赖于医生对疾病认识及临床实践能力的提高，另外基因检测也必不可少。生物标志物（如，UCPCR≥0.2nmol/mmol）与临床表现的结合有助于基因检测人群的确定。

　　目前对于MODY理解在过去20年已经有了显著发展，但是MODY的诊断与治疗仍存在很大局限性。提高诊断率、采取更为合理的治疗是提高患者生活质量的关键。