【综述】青少年发病的成人型糖尿病的诊疗（上）

　　青少年发病的成人型糖尿病（MODY）是一种罕见于成年人但正逐渐被认识的疾病。

　　概述

　　MODY是一种常见于<25岁以下人群的异质性单基因疾病，属于常染色体显性遗传并且无胰岛素依赖性、并具有家族聚集性。MODY的发病主要与葡萄糖激酶和肝细胞核因子1α（HNF-1α）、肝细胞核因子4α（HNF-4α）基因突变相关，约占MODY案例的80%。

　　MODY常被误诊为1型或2型糖尿病。结果，患者本应口服磺脲类药物便可有效治疗时经常不恰当的接受胰岛素治疗。因此，MODY的正确诊断是有效治疗及遗传咨询及改善患者生活质量的关键。本篇综述旨在通过对MODY常见临床特征和实验室特点表述以提高临床医生对MODY的认识，使患者及时得到诊断。

　　糖尿病主要分为两类：1型糖尿病和2型糖尿病，两者均是遗传和环境因素相互作用的结果。年轻人群（＜25岁）最常见的糖尿病亚型为自身免疫型1型糖尿病。但是，青少年和青壮年2型糖尿病患病率逐渐增加。因此，糖尿病的准确分类对于患者治疗选择、糖尿病相关并发症检查频率及生活质量的改善十分重要。尤其是MODY的准确诊断，例如，可能原本采用的胰岛素治疗又转变为口服磺脲类药物。

　　T1DM、MODY和T2DM临床特征比较

　　单基因糖尿病是用来表述所有由单基因缺陷导致的糖尿病亚型。而MODY是最常见的由单基因缺陷导致的糖尿病，基因突变导致β细胞的发育和功能障碍引起疾病表现。

　　MODY以家族聚集性的常染色体显性遗传为特点，患者通常25岁以前发病、胰腺自身免疫缺乏（常见于1型糖尿病）和胰岛素抵抗（常见于2型糖尿病）。MODY临床特点具有1型或2型糖尿病疾病特点，因此MODY常被误诊为1型或2型糖尿病。大部分MODY案例没有得到诊断。这导致了胰岛素和/或胰岛素增敏剂口服降糖药的不恰当治疗。

　　流行病学

　　MODY约占儿童和青年糖尿病的1%-2%，但是以人群为基础的MODY准确患病率不易获得。因为大部分案例误诊为1型或2型糖尿病。英国报告显示每百万人群每年最少发生108例。美国年轻人群报告显示，每100000个体（＜20岁）增加2.1例。在一项加拿大研究中，MODY的最小发生率为每100000名儿童（<18岁）每年发生0.4例。

　　MODY的病理生理和临床表现

　　在20世纪20年代初，MODY被公认为一种疾病。从那时起，其病理生理学的研究不断得到完善。1928首次提出其为遗传性糖尿病，1975年，MODY的<25岁以下人群患病且β细胞缺陷的常染色体显性遗传特点被揭示。如今，13种不同的致病基因已被证实与MODY不同亚型相关。

　　MODY最常见的突变基因为肝细胞核因子4α（HNF-4α，MODY1）、葡萄糖激酶基因突变（GCK，MODY2）、肝细胞核因子1α（HNF-1α、MODY3）。以上基因突变均可导致胰岛β细胞功能的遗传性缺陷，但各型在糖尿病发病年龄、临床特点及高血糖严重性上存在一定差异。GCK和HNF1α突变约占所有MODY的70%。

　　1、葡萄糖激酶（GCK）基因突变（MODY2）

　　GCK是一种己糖激酶，存在于肝脏和胰岛细胞内，该酶催化葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖，是一种葡萄糖代谢的限速酶。胰腺β细胞内，糖代谢和胰岛素分泌很大程度上依赖于GCK的活性。同时，GCK被认为是β细胞葡萄糖感受器的重要组成部分。GCK基因突变通过损害β细胞对葡萄糖的感受功能，导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌不足，这是MODY2的主要代谢缺陷。

　　GCK基因突变使得β细胞对血中葡萄糖浓度变化的敏感度降低，导致只有血糖升高才能促进β细胞分泌胰岛素。此外，MODY2患者还能对非葡萄糖促胰岛素分泌剂起反应。

　　临床表现

　　GCK基因突变的患者中只有一半是糖尿病患者，而这些患者的糖代谢并非进行性。本病有家族性倾向，通常无临床症状和。高血糖发生早但不严重，通常不会导致长期糖尿病相关并发症。GCK-MODY发病率约为1.1/1000。OGTT中血糖增量小于4.6mmol/L可优先将要进行分子遗传学试验的患者。

　　GCK-MODY通常无临床症状，GCK-MODY在无其他症状的个体中通常以偶发空腹高血糖（≥5.5mmol/L见于98%的患者）为表现并且可长期、稳定存在数月到数年不等。口服葡萄糖耐量试验中2h血糖轻度增加：70%的患者低于3mmol/L、95%的患者低于4.6mmol/L。这表明将要进行分子遗传学试验的患者可优先考虑OGTT中血糖增量是否小于4.6mmol/L。GCK-MODY患者的糖化血红蛋白（HbA1c）通常高于正常上限值但很少超过7.5%。GCK-MODY很少与糖尿病相关的微血管或大血管并发症相关，患者多不需要治疗。不过需要注意的是，GCK-MODY患者与一般人患具有相似的多基因2型糖尿病患病风险。

　　GCK-MODY常发生于妊娠期间，一般在糖尿病常规筛查中发现。估计妊娠糖尿病（GDM）女性GCK-MODY的患病率为9/1000。GDM鉴别GCK-MODY至关重要，因为疾病的管理不同。GCK-MODY并不增加女性分娩后2型糖尿病的患病风险，通常不需要额外治疗且糖尿病相关并发症风险不增加。

　　一项以人群为基础的研究显示，患有GCK-MODY的怀孕女性与伴有GDM的怀孕女性相比，空腹血糖水平及身体质量指数（BMI）可作为GCK-MODY的预测因子。对于怀孕期间BMI正常且空腹血糖水平≥5.5mmol/L的妊娠期女性筛查GCK-MODY，可提高诊断率。

　　2、HNF4α-MODY（MODY1）和HNF1α-MODY（MODY3）

　　MODY1的发病与HNF-4α基因突变相关。HNF-4α作用包括：①调节β细胞中胰岛素基因表达以及葡萄糖转运和糖代谢酶的基因表达；②在肝脏则调节参与糖、胆固醇和脂肪酸代谢基因的表达；③此外HNF-4α还参与HNF-1α的表达。HNF-4α突变可导致脱氧腺嘌呤核苷酸代谢受阻使其浓度升高，同时相应的5，-三磷酸衍生物的dATP浓度升高，从而抑制核糖核苷酸还原酶活性，阻断脱氧腺嘌呤核苷酸前体合成，使DNA复制受阻。脱氧腺嘌呤核苷对β细胞的毒性最强，导致细胞死亡。

　　MODY3发病相关的的基因是HNF-1α基因。同HNF-4α一样，HNF-1α在肝脏、肾脏肠及β细胞中均有表达，是许多肝脏基因重要的转录因子。它可改变一些其他基因在不同组织的表达，包括肝、肾和胰，通过改变胰岛素基因表达影响胰腺胚胎发育，致使β细胞发育不良和进行性功能丧失而发生糖尿病。

　　临床表现

　　MODY1和MODY3具有相似的临床表现。通常在青春期和青年期发病。临床表现除血糖升高外，还有脂质代谢改变。随着年龄增长，病情加重也需要胰岛素的治疗。糖尿病微血管并发症的发生与血糖控制的好坏相关。MODY1约占所有MODY的3%-5%，大多数患者在25岁之前发展为糖尿病。但一些人可到40岁才发病，可表现呼吸道和消化道症状。

　　另外，HNF-1α基因突变患者尚表现有肾小管回吸收糖功能障碍，肾糖阈降低，因而患者早期即可出现明显多尿和多饮症状。尽管高血糖明显，但不发生酮症。

　　各型MODY区分

　　BG，血糖水平；HDL，高密度脂蛋白；hs-CRP，高敏C-反应蛋白；MODY，青少年发病的成人型糖尿病；TG，甘油三酯水平。