【指南与共识】2015年国际妇产科联盟(FIGO)妊娠期糖尿病诊疗指南解读

　　妊娠期高血糖的患病率在全球范围增加，其不仅和围产期母亲和胎儿不良事件相关，而且增加母亲和子代远期患代谢性疾病的风险，然而目前关于妊娠期高血糖的诊治仍存在很多争议。2015年国际妇产科联盟(InternationalFederationofGynecologyandObstetrics,FIGO)提出了务实的指南，本文对指南中妊娠期高血糖分类、诊断、管理的要点进行解读。

　　国际糖尿病联盟(InternationalDiabetesFederation,IDF)的数据显示，约1/6的母亲在孕期处于高血糖状态，其中84%为妊娠期糖尿病(gestationaldiabetesmellitus,GDM)患者。为缓解GDM带来的健康负担，2015年国际妇产科联盟(InternationalFederationofGynecologyandObstetrics,FIGO)根据近年的循证医学证据更新了GDM诊断、治疗和管理的指南，该指南推出的主要目的包括：(1)提高民众对高血糖导致的不良妊娠结局和对孕妇及其子代健康远期影响的认知水平；(2)形成指导GDM诊断、管理和保健的共识文件[1]。本文将对该指南的要点进行分析解读。

　　一、妊娠期高血糖的分类、诊断标准、筛查及检查方案

　　1．妊娠期高血糖分类：

　　FIGO指南采纳了2013年世界卫生组织(WHO)《妊娠期新发现的高血糖诊断标准和分类》中的建议，将妊娠期间的高血糖分为糖尿病合并妊娠(diabetesinpregnancy,DIP)和GDM[2]。DIP包括孕前已诊断的糖尿病和妊娠期间首次诊断的糖尿病，GDM是指妊娠期间发生的高血糖但血糖值未达到DIP的诊断标准。目前现行的大部分妊娠期高血糖指南均采用此分类方法。2013年美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth,NIH)指南中将妊娠期间发生或首次发现的不同程度的糖耐量受损均归为GDM[3]，因此该指南诊断的部分GDM可能包括了孕前未被诊断的糖尿病。

　　2．诊断标准：

　　FIGO指南详述了DIP和GDM的诊断标准(表1，同时列出了其他指南的诊断标准)，其关于妊娠期高血糖的分类和诊断标准在以下几点与其他指南存在异同：(1)名称：DIP与2013年WHO颁布的指南名称相同[2]，其含义类似于2010年国际妊娠与糖尿病研究组织(InternationalAssociationoftheDiabetesandPregnancyStudyGroups,IADPSG)颁布的指南和2016年美国糖尿病学会(AmericanDiabetesAssociation,ADA)指南中的显性糖尿病(overtdiabetes)[4,5]，而2014年《中国妊娠合并糖尿病诊治指南》则称之为孕前糖尿病(pre-gestationaldiabetesmellitus,PGDM)[6]。(2)是否以糖尿病诊断标准的血糖值作为妊娠期高血糖的分类依据：①FIGO和WHO指南采用糖尿病诊断标准血糖值来区分DIP和GDM，将孕期任意时间血糖值达到糖尿病诊断标准的孕妇诊断为DIP[1,2]；②孕周<24周时，IADPSG指南与FIGO指南相同，采用糖尿病诊断标准血糖切点区分显性糖尿病和GDM，但在孕24～28周，IADPSG指南中GDM诊断标准为FPG在5.1～7.0mmol/L之间、OGTT1h血糖≥10.0mmol/L或2h血糖≥8.5mmol/L，未采用OGTT2h血糖值11.1mmol/L来区分显性糖尿病和GDM[4]；③中国和ADA指南则将孕24～28周OGTT检查满足FPG≥5.1mmol/L、1h血糖≥10.0mmol/L或2h血糖≥8.5mmol/L任意标准之一的患者均诊断为GDM，孕24周之后不再诊断孕前糖尿病或显性糖尿病[5,6,7]。(3)是否将HbA1C作为诊断指标：①FIGO及WHO指南[2]均未推荐HbA1C作为DIP诊断指标；②ADA指南、IADPSG指南和中国指南均将HbA1C列入显性糖尿病或孕前糖尿病诊断标准[4,5,6]。

　　目前国际上存在多种妊娠期高血糖的诊疗标准，在某些地区甚至内分泌科和产科使用的诊疗标准也不相同。FIGO认为造成上述现象的原因：(1)部分指南缺乏强有力的临床证据，制定时仅依据专家意见或临床研究数据分析的结果；(2)部分指南的制定带有偏见，过多考虑了经济因素或指南推行时的方便性；(3)最根本的原因，正如高血糖与不良妊娠结局(HyperglycemiaandAdversePregnancyOutcomes,HAPO)研究提示：不良妊娠结局的风险和高血糖的相关性是持续的，没有明确的拐点[8]。因此任何关于GDM的诊疗标准均需要在特定的社会、经济和医疗背景下平衡风险和收益后才能提出。

　　同时，FIGO指出：鉴于各国的医疗资源等情况存在差异，部分国家现行指南与WHO[2]、IADPSG等[4]指南存在差异，若其更适合当地情况，仍可作为替代诊疗方案，如中国、印度次大陆、拉丁美洲和英国等国家的指南。以中国和英国指南为例。中国指南虽参考了WHO、IADPSG指南中的建议，但认为在妊娠早中期FPG水平随孕周增加逐渐下降，未将妊娠早期(孕12周之前)FPG作为GDM诊断依据。此外，中国指南依据国情，对医疗资源缺乏地区或具有GDM高危因素的孕妇，建议妊娠24～28周先检查FPG，根据FPG值决定是否进一步行OGTT：①FPG>5.1mmol/L，直接诊断GDM；②FPG<4.4mmol/L(80mg/dl)，发生GDM可能性极小，可暂时不行OGTT；③FPG在4.4～5.1mmol/L之间者，尽早行OGTT[6]。2015年英国国家医疗卫生与临床优化研究所(NationalInstituteforHealthAndCareExcellence,NICE)颁布的指南差异则较大，其更优先考虑成本效益原则，妊娠24～28周时仅对有危险因素人群行OGTT，但建议下列人群尽早行OGTT(无论妊娠早期或中期)：有GDM史，产前检查中出现1次尿糖++或者2次以上尿糖＋。英国指南中GDM诊断标准为：孕期任意时间，满足FPG≥5.6mmol/L(100mg/dl)或者OGTT2h血糖≥7.8mmol/L(140mg/dl)[7]。

　　3．妊娠期高血糖的筛查方案和血糖检测方法：

　　妊娠期高血糖的筛查方案目前仍存在争议，包括：(1)"一步法"或"两步法"筛查GDM；(2)筛查涵盖所有人群或仅筛查高危人群。FIGO支持并采纳IADPSG/WHO[2,4]的观点：既往未诊断为糖尿病的女性，在妊娠24～28周，直接行75gOGTT检查，测定空腹和服糖后1h、2h血糖。2013年加拿大糖尿病协会临床实践指南[9]和2016年ADA指南[5]推荐"一步法"和"两步法"，临床医生可根据实际情况选择任一方案。但NIH指南指出目前尚缺乏大量临床干预研究支持"一步法"优于"两步法"，建议仍采用两步法[3]。FIGO认为：血糖筛查是基于明确的危险因素，虽然在高危人群中进行血糖筛查更符合成本效益原则，但鉴于妊娠期高血糖的高发率，而且在低中等收入国家，由于大众文化水平、意识水平、医疗记录的完整性等，危险因素识别能力较差，应采用一步法检测血糖，并提出了基于医疗资源配置情况的务实诊断方案(表2)。此外FIGO指出亚洲人易出现单纯餐后高血糖，但FPG、HbA1C筛查敏感性较低，因此OGTT对亚洲人更有筛查意义。

　　理想的血糖检测步骤是：规范血液采集、运送血浆样品后，在检测要求达标的实验室进行检测。但若医疗机构位于资源缺乏、实验室配置或样本采集运送不能达标的地区，FIGO建议采用微量法检测血糖，其操作更方便、结果更可靠(前提为正确使用血糖仪和合理储存试纸)。

　　二、妊娠期高血糖的管理

　　1．管理目标：

　　妊娠期高血糖与胎儿不良妊娠结局相关，其中餐后高血糖可导致巨大儿的发生率显著增加，分娩时母亲的高血糖状态亦可导致新生儿低血糖、胎儿窒息等。因此整个妊娠过程应在避免发生低血糖的情况下，使患者血糖水平尽可能保持在正常范围。FIGO指南建议血糖控制目标如下：孕期血糖FPG<5.3mmol/L(95mg/dl)、1h<7.8mmol/L(140mg/dl)；2h<6.7mmol/L(120mg/dl)；分娩时血糖4.0～7.0mmol/L(72～126mg/dl)，2016年ADA指南孕期血糖目标同FIGO指南[5]。2013年美国内分泌学会临床实践指南的控制目标与FIGO相同，但考虑到高血糖与不良妊娠结局的关系，认为在避免严重低血糖的情况下，可将FPG控制在5.0mmol/L(90mg/dl)以下[10]，NICE指南则建议将餐后2h血糖控制在6.4mmol/L(115mg/dl)以下[7]。

　　肥胖不仅给大众的健康带来不良影响，而且增加不良妊娠结局的发生，研究表明控制体重有利于维持孕期正常血糖水平，因此FIGO建议：所有孕妇在孕期适当控制体重增长，具体建议同2013年美国内分泌学会临床实践指南[10](表3)。推荐患有糖尿病的超重/肥胖妇女在孕前减轻体重。

　　2．管理内容：

　　(1)孕前管理：孕前保健包括发现孕前糖尿病、识别GDM危险因素及筛查营养不良、贫血、超重/肥胖、高血压和甲状腺功能障碍等影响母亲和子代健康的疾病，GDM患者的产后管理实际也是下次妊娠的孕前保健。FIGO指南指出在孕前对育龄女性进行健康评估，及时采取预防措施或相应治疗，不仅可减少不良妊娠结局的发生率，还有益于母亲和后代未来的健康。虽然孕前保健更符合成本效益原则，但是目前仍面临很多挑战，如大众对孕前保健的意识水平、支付能力等存在差异，因此FIGO呼吁在国家政策层面增加对孕前保健的投入，提高大众健康意识水平，使更多人能够享受到孕前保健。(2)围产期管理：围产期管理主要包括：①产前监测：FIGO建议在资源配置充足的地区，孕妇每1～3周接受产前检查，每1～2周测量体重、血压、尿蛋白，每2～4周临床评估或超声评估胎儿生长情况；在中等及资源缺乏地区，孕妇需每月至从事妊娠期高血糖管理的医务人员处就诊，并监测胎儿生长情况；在所有地区，GDM患者均应根据当地指南通过胎心监护、生物物理评分、胎儿胎动计数等手段监测胎儿状态。②分娩时间及方式：妊娠38～39周时，如果孕妇存在血糖控制差、依从性低、既往有死胎史及血管疾病等情况，应根据胎儿情况选择终止妊娠的方式，胎儿体重为3800～4000g或者大于胎龄儿可引产，胎儿体重大于4000g，则行选择性剖宫产术；如果孕妇无上述血糖等情况，且胎儿体重<3800g或评估为适于胎龄儿，可继续妊娠至40～41周。(3)产后管理：产后管理可早期预防母亲和子代发生肥胖、代谢综合征、糖尿病、高血压和心血管疾病等代谢性疾病。指南主要从母乳喂养、血糖监测和产后随访三方面阐述：①FIGO指南认为母乳喂养有助于预防儿童肥胖、2型糖尿病等并发症，且有助于减轻孕妇产后体重，中国指南也指出母乳喂养可减少产妇胰岛素的应用，且子代发生糖尿病的风险下降[6]。此外，FIGO认为胰岛素及口服降糖药物二甲双胍和格列苯脲在哺乳期均可以使用，美国内分泌学会临床实践指南[10]和NICE指南[7]也认为二甲双胍和格列苯脲在乳汁中的含量不足以使婴儿发生低血糖，因此这两种药物可以在哺乳期使用；②妊娠期间首次发现高血糖者应在产后6～12周行OGTT评估代谢状态，即使产后评估血糖正常，该类人群未来发展为糖尿病及心血管疾病等的风险仍然较高。目前关于产后长期血糖监测方案和监测频率尚无明确临床证据提供确切方案，临床医生可根据当地指南和建议进行长期随访观察；③FIGO鼓励产科医生同家庭医生、内科医生、儿科医生和其他卫生保健者保持密切联系，将产后随访同儿童常规检查和疫苗接种项目结合起来，保证母亲和儿童的长期随访。

　　3．血糖监测：

　　血糖控制情况可通过以下三种方法进行评价：(1)HbA1C：其水平与子代的先天畸形相关，并适用于评估糖尿病患者是否适合受孕及孕期血糖情况，还可用来验证患者自我监测血糖的可靠性；(2)自我血糖监测：虽然仅反映即刻血糖水平，但多项研究已表明通过每天多次自我血糖监测可达到严格控制血糖、减少妊娠并发症的效果；(3)动态血糖监测：可监测血糖波动情况、发现餐后高血糖及夜间低血糖，利于调整治疗，但现有的研究未显示其对改善妊娠结局有益。NICE指南[7]曾针对不同治疗方案的人群给出了不同的血糖检测方案，接受饮食、运动治疗及口服药物治疗的患者检测空腹和餐后1h血糖，而使用胰岛素治疗者检测餐前、餐后1h、睡前血糖。FIGO指南建议孕期高血糖患者每天检测血糖3～4次，1周内可转换检测时间(空腹1次，餐后2～3次，选择餐后1h或2h)。对于医疗资源缺乏的国家，至少每天测1次血糖，并记录与用餐的时间关系。

　　4．管理措施：

　　营养治疗和体育运动是管理GDM的基本措施，FIGO建议GDM患者常规接受营养教育和营养咨询，并控制食物的数量和质量于适宜水平。分娩后也应继续保持健康饮食习惯，以减少2型糖尿病发生的风险。FIGO指南推荐孕妇热量摄入应基于孕前的体重指数(bodymassindex,BMI)：(1)低体重者(BMI<18.5kg/m2)热量摄入为35～40kcal/kg(按理想体重计算，下同)；(2)正常体重者(BMI18.5～24.9kg/m2)摄入30～35kcal/kg；(3)超重者(BMI:25～29.9kg/m2)摄入25～30kcal/kg；(4)肥胖者(BMI≥30kg/m2)其总热量的摄入较孕前减少30%，但每天不应低于1600～1800kcal。同时，FIGO建议每日碳水化合物占摄入总热量的35%～45%，且碳水化合物摄入量不少于175g。为更好地控制血糖水平，应将碳水化合物适当分配在3次正餐及2～4次加餐中(晚上加餐有助于预防夜间酮症的发生)。此外，患者应选用升糖指数低、纤维含量高的食物。对于糖尿病肾病患者，建议蛋白摄入量需降至0.6～0.8g/kg(按理想体重计算)。体育活动方面建议：(1)每天锻炼30min；(2)每次餐后快走或者上臂锻炼10min；(3)孕前进行体育锻炼的孕妇，鼓励孕后坚持锻炼。

　　FIGO指出营养治疗和体育运动不足以维持正常血糖水平时，需启动药物治疗，二甲双胍(metformin)、格列苯脲(glibenclamide)同胰岛素一样在GDM患者妊娠中晚期是安全有效的治疗手段，但也提出缺乏口服降糖药物长期安全性的证据。目前二甲双胍、格列苯脲尚未纳入中国妊娠期治疗糖尿病的注册适应证，在患者知情同意基础上，部分孕妇可谨慎使用[6]。此外，FIGO建议下列情况首选胰岛素治疗：孕周<20周已诊断为糖尿病、需要药物治疗的疗程>30周、FPG>6.1mmol/L(110mg/dl)、餐后1h血糖>7.8mmol/L(140mg/dl)和孕期体重增加>12kg。可用于妊娠期间血糖控制的胰岛素包括：常规胰岛素，中性鱼精蛋白锌胰岛素(neutralprotaminehagedorn,NPH)、门冬胰岛素(insulinaspart)、赖脯胰岛素(insulinlispro)和地特胰岛素(insulindetemir)。美国内分泌学会临床实践指南认为孕期可以使用甘精胰岛素[10]，而2016年ADA指南将甘精胰岛素列为C类药物[5]。

　　三、总结

　　FIGO提出了当前关于GDM诊断、治疗及管理的全球标准，同时兼顾不同地区其经济、社会资源差异，兼顾现实情况与循证证据之间的差异，考虑了该标准在全球的可接受性、可行性、执行性等因素，最终提出了务实的建议。指南制定时兼顾现实情况、可行性等因素，因此部分诊疗建议与最佳循证证据可能并不完全一致，未来需要更多的临床研究、成本效益分析模型来完善此全球标准，同时需要内分泌科、产科、营养科医生及糖尿病专职护士精诚合作，携手努力，才能更好地管理好妊娠期高血糖人群。