【内分泌疾病管理继续教育】2型糖尿病的无药缓解治疗及机制研究

　　2型糖尿病是以慢性高血糖为特征的终身性代谢性疾病，目前虽然无法根治，但可以通过某些治疗方式达到"缓解"——即无需用药而血糖正常状态。2009年美国糖尿病学会(ADA)专家共识及2012年ADA糖尿病医学诊疗标准中提出了2型糖尿病缓解的定义和标准。迄今国内外对2型糖尿病缓解的标准、时间等尚未统一。本文对2型糖尿病缓解治疗的定义与标准、缓解机制、手段及影响因素进行综述，根据缓解机制提出新三联缓解治疗策略，以期探求2型糖尿病长期无药缓解的最佳方案。

　　2型糖尿病患病率逐年增加，中国18岁以上人群2型糖尿病患病率已达11.6%[1]。在目前医疗水平下，糖尿病仍然是一种终身性疾病，一旦确诊只能终身用药控制而不能"治愈"。如今一些治疗方式，如外科手术(胰岛移植、减重手术)、早期胰岛素强化治疗等，经治疗后患者能长期处于无需用降糖药物而血糖正常的状态，常被描述为能"治愈"2型糖尿病。但事实上，"治愈"是指患者恢复到完全健康状态，而"缓解"是指疾病症状和体征消失。如果一个患者"缓解"了，就意味着有可能复发。临床医生更倾向于用"治愈"去描述急性疾病，而对于2型糖尿病这样的慢性疾病，用"缓解"这个词似乎更准确一些[2]。下面就2型糖尿病缓解的方式、定义及目前研究进展进行综述。

　　一、2型糖尿病缓解的定义

　　2型糖尿病的缓解，通常而言就是患者在不需要用药的状态下，血糖仍维持在正常范围[3]。2009年Buse等[2]美国糖尿病学会(ADA)专家共同发布联合声明中，2型糖尿病缓解定义为：不需要任何药理学治疗(包括降糖药物、免疫治疗药物)或持续手术(持续腔内放置密闭装置：如胃水球)情况下，血糖维持在低于糖尿病诊断切点水平以下。

　　二、2型糖尿病缓解的标准

　　迄今对2型糖尿病的缓解并没有统一的标准。比较受认可的两个标准分别是2009年Buse等[2]专家发布联合声明及2012年ADA糖尿病医学诊疗标准中关于2型糖尿病缓解标准[4]。2009年Buse等[2]专家发布的联合声明中，将2型糖尿病的缓解分为部分缓解、完全缓解及持续完全缓解，并且定义了三类缓解的标准(表1)。2012年ADA糖尿病医学诊疗标准指出2型糖尿病的缓解标准主要根据HbA1C水平，将2型糖尿病治疗后分为缓解及改善两种状态(表2)[4]。虽然这两个标准对"缓解"维持时间要求一样，但两个标准对血糖控制的要求不同，研究也表明根据这两个标准所得出的2型糖尿病缓解率有所差别[5]。

　　关于2型糖尿病的缓解治疗，我国学者也做了一些有益探索。翁建平等对胰岛素强化治疗2型糖尿病患者缓解的标准为：治疗1年后，无需用药状态下，空腹血糖<6.1mmol/L，餐后2h血糖<8.0mmol/L，这个标准与国外标准最大不同在于纳入了餐后血糖水平[6]。李光伟等研究中，对胰岛素强化治疗后糖尿病缓解的标准为，1年时复查标准餐试验，空腹血糖<7.0mmol/L及餐后2h血糖<10mmol/L，且1年内未服用降糖药物[7]。而2014年中国肥胖和2型糖尿病外科治疗指南中，将手术治疗2型糖尿病缓解分成5种情况(表3)[8]。

　　总而言之，无论是手术还是药物治疗后达到糖尿病缓解，目前仍没有统一标准。其中似乎取得初步共识的是，2型糖尿病缓解状态必须在应用降糖药物或手术治疗后完全脱离医疗干预状态下，维持血糖在规定范围内至少1年。理论上，应将血糖维持在正常范围内(HbA1C<6.5%或<5.7%；FPG<5.6mmol/L)，即"血糖正常化"。鉴于目前相关研究中，证实中国新诊断2型糖尿病患者均以餐后血糖升高为主[9,10]，而在HbA1C水平较低时，餐后血糖对HbA1C的贡献较大[11]。这就不难理解国内研究和指南中对缓解的标准增加了餐后血糖水平指标且对HbA1C水平的要求相对宽松。

　　三、2型糖尿病缓解的手段

　　1．手术治疗缓解糖尿病：

　　1992年，美国东卡罗莱纳大学外科医师Pories等[12]发现胃旁路手术治疗的肥胖患者，其中包括101例非胰岛素依赖型糖尿病患者与62例糖耐量受损患者，术后141例血糖恢复正常，仅22例患者血糖控制不良，从此糖尿病的手术治疗开始被关注。2009年ADA2型糖尿病治疗指南正式将外科手术列为肥胖症合并2型糖尿病的治疗措施之一，推荐体重指数(bodymassindex,BMI)≥35kg/m2的2型糖尿病患者积极手术治疗[4]。2013年中国2型糖尿病防治指南及2014年中国肥胖和2型糖尿病外科治疗指南分别推荐BMI≥32kg/m2及BMI≥32.5kg/m2的2型糖尿病患者积极手术治疗[8,13]。

　　基线BMI值是目前各指南中界定是否需要减重手术治疗的金标准，因为大量临床研究证实了高基线BMI患者进行减重手术后缓解几率更大。2004年Buchwald等[14]对136篇临床研究，包括22094例患者的数据进行meta分析显示，病态肥胖2型糖尿病患者(BMI≥40kg/m2或对BMI≥35kg/m2合并肥胖相关并发症)应用减重手术，包括：胃绑带术、胃旁路术、胃成形术和胆胰分流并十二指肠转位术等术式，治疗后完全缓解率达76.8%，其中胃旁路术及胆胰分流并十二指肠转位术完全缓解率较高，分别为83.8%及97.9%。印度研究者对BMI在30～35kg/m2的2型糖尿病患者应用Roux-en-Y胃旁路术后，完全缓解率只有50%左右[15]。但基线BMI并不是预测减重手术是否成功的唯一因素。中国台湾研究者Lee提出ABCD评分是预测2型糖尿病减重手术能否成功的因素[16]。ABCD评分包括4个因素：年龄、基线BMI、C肽水平、糖尿病病程，评分范围为0～10分(表4)，根据Lee的研究，评分每增加1分，术后缓解率将增加6.7%。中国的其他研究同样验证了这四个因素是预测减重手术是否成功的关键因素[17]。

　　2．短程胰岛素强化治疗缓解糖尿病：

　　早在1997年，Ilkova等[18]报告对13例新诊断2型糖尿病患者进行2周胰岛素强化治疗后，9例患者(平均随访时间27个月)仅通过饮食控制和适当锻炼就可以使血糖控制在正常范围，从此早期短程胰岛素强化治疗开始受关注。翁建平等[6]报道对新诊断2型糖尿病患者采用胰岛素泵或多次胰岛素注射强化治疗，达标后继续维持治疗2周后停药，1年后胰岛素泵组及多次胰岛素注射组缓解率为51.1%及44.9%。影响短程胰岛素强化治疗缓解的因素，包括患者自我血糖管理意识、糖尿病病程、治疗前胰岛素敏感指数及胰岛素抵抗指数以及治疗后空腹血糖水平、TNF-α下降值、急性胰岛素反应改变值等[19,20]。

　　3．强化饮食运动或降糖药物联合强化治疗缓解糖尿病：

　　强化饮食运动控制也能一定程度上缓解糖尿病。Gregg等[19]报道，对5145例2型糖尿病患者随机予以强化生活干预及常规糖尿病支持教育干预，强化生活干预组1年后的无药缓解率(包括部分缓解及完全缓解)为11.5%，而常规糖尿病支持教育干预组无药缓解率仅为2.0%。翁建平等[6]研究中，对新诊断2型糖尿病患者使用二甲双胍联合格列齐特强化治疗，血糖达标后继续维持治疗2周后停药，26.7%患者1年后仍处于无药缓解状态。另外也有研究者采用强化药物治疗联合减重手术这样的治疗方案：Schauer等[21]对150例肥胖2型糖尿病患者，随机采用强化药物治疗、强化药物联合Roux-en-Y胃旁路术(RYGB)及单纯的袖状胃切除术(SG)，观察患者3年缓解率，发现强化药物治疗组缓解率为4.2%，强化药物联合Roux-en-Y胃旁路术(RYGB)组缓解率为24.5%，袖状胃切除术(SG)缓解率为21.1%。可见常用单纯强化饮食运动控制与联合口服降糖药物缓解糖尿病的几率比较低。但需指出的是目前常规强化药物治疗仍然遵循阶梯治疗原则，逐步加药控制血糖，而不是针对发病机制采用多药起始联合治疗方案。

　　四、2型糖尿病缓解的机制

　　1．β细胞功能恢复：

　　2型糖尿病发病过程可大致分为3个阶段：第一阶段为葡萄糖失敏感；第二阶段β细胞疲劳；第三阶段β细胞功能不可逆性的丧失[22,23,24]。而持续存在的糖毒性、胰岛素抵抗及肥胖导致的其他改变，会持续造成β细胞功能的丧失。从2型糖尿病发病过程描述中，我们清楚地了解到若胰岛β细胞病变处于第一或第二阶段是完全可逆的。也就是说在β细胞功能出现不可逆丧失之前，可通过治疗措施使β细胞得到充分休息和恢复，为缓解或长期缓解2型糖尿病带来可能。在1型糖尿病小鼠模型免疫缓解治疗研究中，小鼠只要有β细胞功能残存，进行免疫干预后，胰岛β细胞能够增殖、胰岛形态及细胞比例回复，最终恢复血糖稳态，可见一定β细胞功能残存是糖尿病缓解的关键[25]。早在1985年Garvey等[26]研究发现，早期使用胰岛素可以快速消除高糖毒性，使胰岛β细胞得到充分休息，逆转早期胰岛β细胞功能损伤，使胰岛β细胞功能得到明显改善。减重手术缓解2型糖尿病相关研究中，同样揭示了β细胞对糖尿病缓解的重要作用。Zhou等[27]对非肥胖DM鼠模型(GK鼠)予以Roux-en-Y胃旁路术后，发现小鼠术后除了明显改善了餐后血糖、C肽水平及第一时相胰岛素分泌以外，更重要的是发现小鼠胰岛中β细胞数量增加，而且这种β细胞数量增加是伴随整个胰岛形态的恢复(β细胞占整个胰岛的比例增加)。第一时相胰岛素分泌的恢复是β细胞功能恢复的必要表现，因此目前多用第一时相恢复作为2型糖尿病缓解的重要指标[28]。从β细胞对缓解糖尿病的作用来看，如果有药物能够直接减少β细胞凋亡，促进胰岛形态恢复，就可能有助于糖尿病的缓解。

　　2．摄入限制、减轻体重，改善胰岛素抵抗：

　　单纯饮食运动控制及减重手术治疗糖尿病其中一个共同点都是"限制"。包括对饮食及体重的限制。体重降低，每日限制热卡摄入，导致内脏脂肪的丢失改善了糖耐受，最终也改善了肝脏及外周组织胰岛素抵抗[29]。目前也有相关研究提示糖尿病复发与体重增加的相关性[30]。

　　3．肠道激素及菌群：

　　有研究表明，2型糖尿病患者Roux-en-Y胃旁路术(RYGB)或胃袖状切除术(SG)后，餐后活性胰升糖素样肽1(GLP-1)最高可升高5～10倍，GLP-1分泌的改善比体重的改善作用更快并更明显，且这种改善作用并不是与体重相关的。还有研究表明，RYGB术后使用GLP-1受体阻滞剂会使血糖及胰高糖素增高，且对比术前的增幅更明显[31]。在肥胖2型糖尿病患者行RYGB及SG，术后β细胞功能指标明显改善，这种改善是与术后急剧升高的GLP-1水平呈正相关的[32]。在既往的动物研究中已经证实GLP-1能够减少胰岛β细胞凋亡并促进其增殖[33]。因此认为，GLP-1可能是2型糖尿病缓解的一个重要调节激素。

　　胃促生长素(ghrelin)是由胃底泌酸细胞所分泌，具有增加摄食、调节能量代谢的作用。袖状胃切除术及Roux-en-Y胃旁路术由于胃底部分或全部切除，会减少胃促生长素的分泌，从而减少摄食降低体重。其他肠道激素如人酪酪肽(PYY)、胆囊收缩素(CKK)可能在减重手术后对糖尿病缓解也有一定作用[30]。

　　肠道菌群也被认为是糖尿病缓解的一个重要因素[30]。在肥胖的2型糖尿病患者中肠道菌落数较正常人明显缺乏。肠道菌群的改变可能与胰岛素抵抗及非酒精性脂肪肝的发生相关。而胃旁路术后添加肠道益生菌有益于改善手术结局。

　　综此我们似乎可以得出影响2型糖尿病缓解的几个关键因素是：对短病程2型糖尿病患者(β细胞功能尚未丧失)，实行早期迅速控制血糖解除糖毒性、恢复胰岛β细胞功能，改善体重、改善胰岛素敏感性，改善肠道激素水平(主要是GLP-1水平)及肠道菌群。

　　五、早期联合缓解治疗原则与最佳缓解治疗2型糖尿病方案

　　怎样的方案才有助于达到2型糖尿病的缓解？从迅速解除糖毒性来说，血糖一定要迅速正常化。若针对缓解的关键因素与机制，联合药物治疗则需要选取兼顾改善胰岛素敏感性、促进胰岛β细胞功能恢复、增加肠道激素水平的药物。二甲双胍和TZD类能够改善胰岛素敏感性；新型降糖药物DPP-4抑制剂能增加肠促胰素水平，且在动物研究中被证实能抑制β细胞凋亡，促进胰岛形态恢复的作用[34]；外源性胰岛素能迅速控制血糖、缓解高糖毒性，使β细胞得到充分休息，逆转早期β细胞功能损伤。DeFronzo教授2014年发表的研究中，对新诊断2型糖尿病患者应用二甲双胍、TZD、艾塞那肽起始三联疗法对比二甲双胍后逐步添加磺脲类、胰岛素的联合疗法观察2年，发现起始三联疗法能够使患者获得更好的血糖控制且不增加体重及低血糖发生[35]。虽然这个研究中患者最终并没有停用降糖药物(患者没有达到缓解状态)，但也从一个侧面反映了起始三联方案的可行性、有效性与安全性等优势。从糖尿病缓解的核心机制来看，我们更推荐的是二甲双胍、DPP-4抑制剂与胰岛素强化治疗的起始三联疗法。强化胰岛素治疗使β细胞得到充分休息，二甲双胍能改善胰岛素抵抗并降低体重，而且可能参与肠道菌群的调节[36]；DPP-4抑制剂对肠道激素包括GLP-1、胃促生长素及PYY等有调节作用[37,38,39]。如此起始三联"新"方案从原理上更能实现2型糖尿病的缓解。二甲双胍、DPP-4抑制剂在ADA、AACE指南中也都是推荐与胰岛素联合应用的口服降糖药物[40,41]。

　　必须强调，缓解治疗方案一定要早期联合。然而早期联合强化治疗的"窗口期"定在哪里？AACE指南中，推荐新诊断2型糖尿病患者在HbA1C>7.5%起始两联口服降糖药物治疗，HbA1C>9.0%起始胰岛素治疗或三联口服降糖药物治疗[41]；而中国2型糖尿病防治指南(2013年版)推荐，对HbA1C>9.0%或空腹血糖>11.1mmol/L的新诊断2型糖尿病患者，进行短程胰岛素强化治疗[13]。从指南中我们可以看到新诊断2型糖尿病患者早期联合治疗及早期胰岛素强化治疗是被推荐的。大庆研究中对IGT患者进行饮食、运动综合干预，20年随访数据显示干预组80%，而对照组93%发展为糖尿病患者，干预组糖尿病发病率低于对照组43%[42]。DPP研究中对IGT人群采用二甲双胍和改变生活方式来预防糖尿病，平均随访2.8年，生活方式干预和二甲双胍治疗分别使糖尿病发病率下降58%和31%[43]。虽然我们没有更多的证据提示早期联合强化血糖控制需要提早到IGT阶段，但是从大庆研究及DPP研究结果来看，糖尿病是可以预防的，而且越早干预似乎更能带来获益。因此有理由相信"新诊断"2型糖尿病是重要临床节点，我们参照"围绝经期"思想提出了"围诊断期"概念[44]，以便于临床可操作性。

　　六、2型糖尿病缓解后推荐的随访方案

　　2型糖尿病缓解的患者复发比例高于自然状态下2型糖尿病的发病率。2型糖尿病也是心血管疾病主要的高危因素，即使在2型糖尿病缓解状态下，高血糖所造成的心血管危害不会马上解除；假若并存其他心血管高危因素，则心血管疾病可能会持续存在。2009年Buse等[2]专家发布的联合声明中提出：部分或完全缓解5年内的患者，对合并症(高血压、高血脂)的控制目标应该遵循糖尿病患者的控制目标，直到缓解超过5年方可按正常人血压、血脂的控制目标。部分或完全缓解5年内的患者，应该按照糖尿病患者的筛查频率，直到缓解超过5年方可按照其并发症的情况逐渐减少。只有完全没有任何并发症的患者缓解超过5年后，才可停止定期筛查。

　　总而言之，2型糖尿病仍被定义为是不可治愈的疾病，但是目前一些治疗手段能使部分患者处于无药缓解状态。关于2型糖尿病的缓解目前仍无统一标准，无法确切去衡量患者是否真正处于缓解状态，因此我们也期待能制定统一的缓解标准及缓解后随访标准。根据2型糖尿病缓解的机制，二甲双胍、DPP-4抑制剂联合胰岛素强化治疗三联起始方案，似乎更全面地改善2型糖尿病的核心病理机制，更能有助于达到2型糖尿病缓解状态。我们仍需要探索的是，通过临床研究去验证这样的方案是否能带来2型糖尿病治疗的缓解。如果能带来糖尿病缓解，实施这样的干预方案的最佳时机是什么？我们需要设定达标的时间是多久，达标后维持治疗要多久，应该如何去减停药物？而停药后患者要遵循何种方案随访？缓解后复发的标准又该如何去定义？我们期待更多的循证医学证据，让2型糖尿病长期缓解成为现实。