非典型抗精神病药的代谢副作用之殇

精神分裂症是一组常见的病因未明的严重精神疾病，病程多迁延且终生患病率有上升趋势，给社会及患者和家属带来严重的负担[1]。

近年非典型抗精神病药物的广泛应用，为更多精神分裂症患者提供了治疗与康复的机会，但其引起的不良反应不可忽视。越来越多的研究证实，非典型抗精神病药与体重增加、糖尿病、高甘油三酯血症等有关，并可导致心血管疾病（CVD）、脑血管疾病，继而影响抗精神病治疗的依从性和治疗转归[2]。

代谢综合征

2001年美国国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗指南Ⅲ对代谢综合征的定义[3]为同时发生以下3项或以上异常：腹型肥胖（腰围男性>102cm，女性>88cm）；血压升高（≥130/85mmHg）和/或进行高血压治疗；甘油三酯（TG）≥1.7mmol/L；高密度脂蛋白HDL-C（男性<1.03mmol/L，女性<1.29mmol/L）；空腹血糖升高（≥6.1mmol/L）或接受口服降糖药治疗以控制糖尿病。

抗精神病药物引起的体重增加及糖脂代谢异常等代谢综合征症状，已成为药物治疗中需要重视的问题，严重影响患者服药的依从性，同时在很大程度上增加了心血管疾病和糖尿病的风险。

第二代抗精神病药物比第一代抗精神病药物更易引起代谢综合征，发生率在9％以上。在第二代抗精神病药物中以氯氮平和奥氮平居首位，50%以上在治疗的第1年就出现，约78%的首发精神分裂症患者服用奥氮平后在治疗的前3个月就出现体重增加超过7%，超过50%的患者服用氯氮平或奥氮平后出现糖脂代谢异常，女性略高于男性；其后依次是喹硫平、利培酮、氨磺必利；阿立哌唑的影响较少，齐拉西酮对代谢的影响最小[1]。

体重增加

体重增加已成为影响一些新型抗精神病药耐受性的重要问题。超重和肥胖及其伴随的脂肪过多，已确定为胰岛素抵抗、高血糖、血脂障碍的风险因素，会增加糖尿病、心血管疾病、脑血管疾病、高血压及某些肿瘤等疾病的风险。超重和肥胖所致的胰岛素抵抗、血脂障碍等代谢异常本身也是心脑血管疾病、糖尿病的风险因素。

在儿童和青少年中，抗精神病药所致的体重增加比成人更明显。老年患者使用非典型抗精神病药，体重增加呈中等程度。青年人体重增加以脂肪量增加为主，但老年人可能伴随肌肉的减少，会掩饰体重的增加，且主要为内脏脂肪增加。内脏脂肪过多会增加胰岛素抵抗、血脂障碍、葡萄糖耐受不良等的风险，并促进心血管疾病及糖尿病的发生[2]。

荟萃分析结果显示，几乎所有抗精神病药物长期服用均可引起体重增加，但氨磺必利、阿立哌唑和齐拉西酮例外，长期服用几乎不引起体重增加[4]。布南色林对体重增加的影响与氨磺必利相当[5]；另一项日本荟萃分析[6]显示，在日本常用的抗精神病药中，布南色林体重增加的风险最低。

糖代谢异常

作为内环境因素，机体存在血糖的自我调节功能，以消除外源性因素对其产生的影响。其结果可能有两种情形：一是外源性因素作用强度不超出血糖调节功能储备范围，机体仍可保持血糖的相对稳定；二是外源性因素作用强度超出血糖调节功能储备范围，后者则难以抵消外源性影响因素的作用。

由于精神分裂症本身是糖代谢异常及糖尿病的一个危险因素，再加上抗精神病药物的影响，这种双重因素的作用会更加明显地体现出来[7]。抗精神病药所致的糖代谢紊乱最重要的因素是胰岛素抵抗，而非胰岛素分泌不足，且绝大多数胰岛素抵抗继发于肥胖症之后，而非抗精神病药对胰岛素功能的直接影响。然而，部分代谢紊乱的患者并无体重增加或肥胖，提示抗精神病药可能对胰岛素敏感性、胰岛素分泌有直接影响[2]。

血脂障碍

过去几十年的抗精神病药使用过程中，人们也发现部分患者出现血脂增加，但真正关注却是非典型抗精神病药物的大量使用之后，提示两代药物之间可能对血脂升高的影响存在差异。

大量的研究证实，非典型抗精神病药能引起血脂升高，与体重增加和肥胖密切相关，因为肥胖是引起血中总胆固醇（TC）、TG升高的一个重要因素。抗精神病药引起的体重增加，间接地影响了血脂浓度[7]。日本常用的抗精神病药中，莫沙帕明引起TG升高的风险最低，其次是阿立哌唑[6]；布南色林引起的血胆固醇和甘油三酯升高水平较低（<4%），且与氟哌啶醇或利培酮之间无显著差异[8]。

治疗

我国第二版精神分裂症防治指南[1]指出，代谢综合征治疗应以预防为主：①所有患者在用药前要评估发生代谢综合征的风险，合理选用抗精神病药物，如患者偏胖或已有代谢方面的问题应尽量不选用对代谢影响大的药物；②建议定期监测体重、血糖和血脂，观察动态变化；③对于体重增加大于基础体重7％时，要建议患者调整饮食结构及生活方式，增加锻炼，而当体重增加大于10％时建议考虑现有的治疗方案，为了预防体重进一步增加，鼓励减肥，必要时换药。

对于体重增加也有一些治疗研究证据：①多项研究表明二甲双胍可以在多方面改善抗精神药物所致代谢副反应；②在治疗过程中有显著糖耐受不良或体重增加产生，应转换（通过交叉换药）为体重增加可能性较少的抗精神病药；③生活方式干预：包括饮食控制和体育锻炼，制定个体化饮食管理和持续的体育锻炼方法；④如果患者存在快速或严重的体重增加、血脂异常、血糖异常等，建议内分泌代谢专科处理。

总结

非典型抗精神病药代谢方面的不良反应可对患者产生负面影响，既影响抗精神病治疗的疗效，也影响患者的躯体健康。而体重增加及其相关疾病所引致的危险性，已成为精神分裂症的首位死因，并超过药物所挽救的生命（包括自杀率降低）[2]。为防止代谢风险的长期后果，应依据患者的个体化特征谨慎选择抗精神病药物，密切监测抗精神病药物的代谢副反应，必要时更换药物治疗，并加强督促患者加强体育活动，改善躯体状态[9]。

新型抗精神病药的出现为存在代谢风险的患者带来了更多的选择。如上所述，日本的一项荟萃分析[6]显示，在该研究所涵盖的所有抗精神病药物中，已在日本及韩国应用多年的新型非典型抗精神病药布南色林体重改变的风险最低。该药已经在中国成功上市，必将成为治疗精神分裂症的又一利器。