【CPA 2017】黄继忠|精神科医生最关心的7个抑郁症治疗的神经生物学进展

　　作者按：作为一名优秀的精神科医生而言，对于抗抑郁药物的疗效，不仅需要知其然，更需要知其所以然。但是目前对于大部分的精神科医生而言，对于神经科学的基础内容可能还不太了解，大多数只知道药物的治疗作用，却不知药物的内在作用机制以及各种药物之间的相互影响，导致在治疗抑郁症患者的时，治疗方案可能会比较僵化。

　　所以，要想做一名优秀的精神科医生，除了修炼临床技能之外，还需要掌握抑郁症的神经科学基础，对此，来自上海市精神卫生中心的黄继忠教授，在中国医师协会（CPA）第十三届精神科医师年会恩华卫星会上，给广大精神科同行分享了抑郁症的的神经科学基础与临床治疗学进展。

　　本文将结合黄继忠教授在会议上分享的内容，总结了精神科医生最为关心的7个临床问题背后的神经生物学进展。

　　1、抗抑郁药物是如何发挥疗效的？

　　对于抗抑郁药物的作用机制，目前比较倾向药物增加了脑内神经营养因子的水平，认为是抗抑郁药物发挥抗抑郁作用的重要环节。

　　目前抑郁症发病的主要假说之一，神经营养因子假说认为神经营养因子有促进突触生长、维持神经元生存的作用，各种原因导致脑内神经营养因子的缺少，会使大脑相应结构和功能出现紊乱，包括神经元凋亡的增多、海马和前额叶皮质的萎缩、以及突触连接和突触可塑性的降低，最终导致抑郁症状的发生。

　　而抗抑郁药物正是通过提高脑内神经营养因子的水平、增加神经元突触的可塑性和促进神经元的活存来发挥抗抑郁效果。

　　2、目前SNRIs类药物的作用机制是什么，为何能够改善疼痛症状？

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　　双通道抗抑郁药物代表之一度洛西汀，其作用机制是能够增加突触间隙内5-HT浓度（5-HT调节攻击性、食欲、冲动、性功能）和突触间隙内NE浓度（NE调节注意力、精力、动机、警觉），以及特异性增加前额叶皮质的DA功能（增强DA的机制在抑郁情绪、焦虑、疼痛、乏力、认知功能中非常重要）

　　双通道的抗抑郁药物一直受到精神科医生的青睐，因为其不仅仅具有抗抑郁作用，还能够明显的改善躯体症状和疼痛。一项发表于2016年《疼痛》（Pain）杂志上的研究则提示了部分内在机制：治疗前期，度洛西汀通过内源性去甲肾上腺素能疼痛调节系统的参与，能直接缓解躯体疼痛症状；治疗后期，疼痛缓解更多是由于抑郁改善。这种动态转变促使MDD患者的抑郁和疼痛可同时改善

　　3、为什么抗抑郁药物起效很慢？

　　作为让精神科医生最为头疼的问题之一：抗抑郁药物的起效通常需要2-4周，经常会导致患者对药物的依从性很差，从而影响抑郁症的治疗，但为什么会出现抗抑郁药物起效延迟的情况呢？在中枢神经系统中，SSRIs对5-HT再摄取的抑制起效以分钟计，但抗抑郁起效为什么出现在服药数周甚至数月后呢？

　　究其原因，可能和两个方面有关：一是受体敏感性的适应性改变通常需要2-3周；另外，5-HT调控的基因转录与表达也需要时间。

　　具体而言，环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）蛋白及其所调控的脑源性神经营养因子的合成增加通常需要2-3周的时间，这与临床所观察到的抗抑郁药物起效的时间相一致，这提示该机制很可能是抗抑郁药疗效延迟的关键环节。目前有越来越多的证据表明神经营养因子减少，特别是脑源性神经营养因子（BDNF）的减少，是突触功能降低和抑郁症发生的终末通路。

　　4、怎么才能让抗抑郁作用起效更快？

　　对于这个问题，很多精神科医生会直接想到氯胺酮，但2013年发表于《分子精神病学杂志》（MolecularPsychiatry）杂志上的研究则带来了另外的惊喜。

　　在神经生物学中，5-HT2c受体对于调节肥胖、情绪、认知功能，以及调节多巴胺和去甲肾上腺素的释放方面具有重要作用，具体而言，激活5-HT2c受体通常可以可抑制特定神经元释放多巴胺。

　　当该受体被阻断时，则会使得更多的多巴胺被释放进入某些脑区，如前额叶皮质。在该研究中，短短5天内，选择性阻断5-HT2c受体即显著减轻了小鼠的抑郁样行为，而抗抑郁治疗对照则花了2周时间。但比较遗憾的是，目前已上市的抗抑郁药物，有的已具有5-HT2c受体的拮抗效应，但并不具备选择性。

　　所以，除了NMDA受体拮抗剂，5-HT2c受体拮抗剂也是抗抑郁作用快速起效的靶点之一。

　　5、抑郁症的发病一定与5-HT系统有关？

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　　众所周知，目前抗抑郁药物的主要作用靶点是5-HT系统，通过抑制5-HT转运体或者单胺氧化酶等，增加突触中的5-HT含量，从而实现抗抑郁的作用，人们则认为升高这种神经递质的水平或许是治疗抑郁的关键。但在临床上有1/3的患者可能使用第一种抗抑郁药物无效，不禁让人怀疑，抑郁症的发病真的一定与5-HT系统紊乱吗？5-HT系统的紊乱真的与抑郁症的发生有关吗？

　　对此，2014年发表于《美国化学会化学神经科学》（ACSChemicalNeuroscience）杂志上的一篇研究提示，缺乏合成5-HT能力的基因敲除小鼠并未表现出抑郁样症状。色氨酸羟化酶-2（TPH2）是合成5-HT的初始及限速酶，若缺乏该酶，理论上则不会产生5-HT。

　　该研究采用敲除TPH2的小鼠作为研究对象，发现小鼠并没有出现抑郁样症状。这对于我们的提示是，抑郁症的发病不仅仅与5-HT系统紊乱有关，脑内缺乏5-HT，也未必会产生抑郁样的行为。

　　6、抗炎药物治疗抑郁症患者有根据吗？

　　越来越多的研究显示，精神疾病可能与免疫系统的过度激活相关，其中也包括抑郁症。抑郁症患者常常伴有免疫系统失调、炎性反应系统（IRS）激活和炎症细胞因子的增多，尤其当机体处于心理应激、躯体疾病和创伤感染等应激条件下，炎症细胞因子的释放更加明显，炎症细胞通常可以直接导致神经元的凋亡和增殖，影响信号的传递，最终导致抑郁。

　　此外，炎症因子还会阻断糖皮质激素受体的功能，使得糖皮质激素受体介导的负反馈调节作用减弱，糖皮质激素从而大量释放。过量的糖皮质激素会减弱神经营养因子释放，进而最终导致神经元的凋亡与退化。

　　最后，中枢神经系统炎性水平增加后，会导致喹啉酸增加，而过多的喹啉酸会过度激活NMDA受体，则会导致兴奋增加，导致BDNF的下调和影响神经发生。

　　从临床证据而言，目前已经有较多的临床试验已证实抑郁症患者能够从抗炎治疗中获益。2014年《美国医学会杂志精神病学子刊》（JAMAPsychiatry）一项纳入了14项随机、安慰剂对照，共6262名成人抑郁症患者的meta分析研究提示，联合非甾体抗炎药物可能有效的改善抑郁症状，其中联合塞来昔布的获益更大，此外，联合治疗不会明显增加不良反应。

　　7、NMDA受体拮抗剂治疗抑郁症效果如何？

　　氯胺酮是一种NMDA受体拮抗剂，常用于麻醉，但从意外发现氯胺酮具有快速且显著的抗抑郁作用之后，认为其开启了抗抑郁药物的一个新的纪元，很多人将其看作是抗抑郁药物治疗的一个里程碑的事件。原因一是氯胺酮够快速抗抑郁，而不像传统的起效一般需要2周以上；二是疗效显著，对于一些难治性抑郁症也是如此。

　　比如，2013年发表于《美国精神病学杂志》（AmericanJournalofPsychiatry）上的研究则提示，给氯胺酮（ketamine）后24小时内，64%的患者的抑郁症状得到缓解，而其对照组咪达唑仑治疗患者中，缓解率仅为28%。

　　虽然氯胺酮起迅速且疗效显著，但其成瘾问题以及导致解离症状限制了其在临床上的广泛使用，因此，拉尼西明（lanicemine，AZD6765）孕育而生。

　　在2012年的《生物精神病学》（Biologicalpsychiatry）杂志上的研究提示，对于难治性抑郁症的患者，单次滴注拉尼西明后，有32%的患者在80分钟内抑郁症状评分显著降低，而安慰剂组仅有15%，最为重要的是，同时也不会出现拟精神病症状以及解离症状等不良反应。

　　在2013年的时候，发表于《分子精神病学杂志》（MolecularPsychiatry）研究报告了拉尼西明的II期结果，发现拉尼西明具有抗抑郁的作用，但同时也不会出现拟精神病症状以及解离症状等不良反应，换句话说就是具有氯胺酮的疗效，但无具有氯胺酮的不良反应。