镇静催眠药右佐匹克隆的精神科研究进展

　　睡眠障碍是各种精神疾病患者的常见共病，越来越多的证据表明睡眠障碍会影响到精神疾病的治疗和转归。镇静催眠药治疗精神疾病患者睡眠障碍的疗效和安全性已经得到了普遍的认可，精神科医生在选用镇静催眠药的时候往往会关心三个方面的问题：①有无证据支持特定药物用于治疗失眠和精神障碍共患；②药物是否会影响到精神疾病其他症状的治疗；③药物对病程的影响。那么我们一起来看一下近期这些方面的研究进展吧。

　　1抑郁症

　　高达90%的重度抑郁症患者在发作期间难以入睡或入睡时间不长。近30年来，SSRIs已经成为了治疗单相抑郁的主要药物。SSRIs与三环类抗抑郁药相比抗组胺及抗胆碱能作用不明显，镇静作用相对较弱。

　　早期研究表明，3mg右佐匹克隆与氟西汀联用可以有效改善睡眠相关症状，同时右佐匹克隆的助眠作用还能加强氟西汀的抗抑郁作用（汉密尔顿抑郁量表量）。进一步研究表明与安慰剂+艾斯西酞普兰相比，3mg右佐匹克隆+艾斯西酞普兰可以显著改善失眠（失眠严重程度量表）。8周联合治疗结果表明即使排除与失眠相关的条目，右佐匹克隆联用艾斯西酞普兰仍可有效改善抑郁症状。但对焦虑和躯体症状的改善不明显。

　　另一项研究比较了唑吡坦缓释剂（12.5mg）+艾斯西酞普兰与安慰剂+艾斯西酞普兰的疗效差异，发现唑吡坦组能够明显延长患者睡眠时间并且睡眠具有较好的连续性，但与安慰剂组相比，二者对抑郁症状的缓解无明显差异。以上两组中尽管联用右佐匹克隆可以强化SSRIs的抗抑郁功效，而唑吡坦无此功效，但不能简单地认为右佐匹克隆在治疗抑郁症并发睡眠障碍时的表现优于唑吡坦，因为目前尚无二者直接比较的可靠研究。虽然右佐匹克隆和唑吡坦均为非苯二氮卓类GABAA受体激动剂（BZRAs），但他们与GABAA受体的亲和力不同，唑吡坦对α1亚型具有较高的选择性，而右佐匹克隆对α3和α5亚型具有较高的亲和力。这一作用机制差异可能是导致二者联合SSRIs使用时抗抑郁效果不同的主要原因，也可能是右佐匹克隆容易导致味觉障碍的原因（一项研究显示超过25%的患者在服用右佐匹克隆后或多或少出现味觉障碍）。

　　除了上面提到非苯二氮卓类GABAA受体激动剂（BZRAs），其他镇静催眠药治疗抑郁症并发睡眠障碍的评价较少。一项关于曲唑酮速释剂的研究发现，无论原发性失眠还是抑郁症合并失眠，25mg-150mg曲唑酮均可延长睡眠时间并减少入眠时间，但患者抑郁症状越严重（Beck抑郁量表）停药后症状越容易反复。一项针对多虑平的研究发现，低剂量多虑平（＜25mg/d）对于抑郁症合并睡眠障碍患者的睡眠质量改善不明显，既不能促进入眠也不能明显延长睡眠持续时间。

　　2双相障碍

　　双相障碍患者常共患的睡眠障碍是失眠，失眠几乎贯穿了双相障碍的躁狂、抑郁和缓解阶段。

　　大量文献表明睡眠障碍可能诱导双相障碍患者的情绪转换，特别是容易转躁狂。尽管睡眠障碍不仅和双相障碍症状的残留相关，还与双相障碍的复发相关，但这方面的研究还不够多。

　　在一项为期8周的小样本（n=21）研究中，新药雷美替胺（8mg/d）并没有表现出令人满意的疗效，该药物既未明显改善双相共患失眠患者的睡眠质量（匹兹堡睡眠量表），又没能改善患者的躁狂症状和整体症状。但与安慰剂组相比，雷美替胺可以减少双相患者的抑郁症状，同时未产生明显的不良反应。在样本量扩大（n=83），随访时间延长后，反而发现雷美替胺组比安慰剂组更容易出现心境反复。这项研究的意义在于，雷美替胺作为一种褪黑素1型和2型受体激动剂可能改变双相障碍的进展。

　　一项未采用安慰剂对照的试验比较了右佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆和雷美替胺的有效性和安全性。纳入的361位患者中超过半数需要每天服用镇静催眠药以维持睡眠，其中BZARs（唑吡坦、右佐匹克隆）可以有效改善临床总体印象量表双相障碍版评分（改善36%-60%），但雷美替胺的有效率较为有限（仅为15%）。以上几种药物的耐受性均较好，患者未出现不可接受的不良事件，为双相障碍共患睡眠障碍患者的镇静催眠药选择提供了依据。

　　具有镇静作用的抗抑郁药也被广泛用于治疗双相障碍患者失眠，但一些文献表明抗抑郁药需要与心境稳定剂合用，同时应紧密监视转躁的风险。

　　3精神分裂症

　　精神分裂症患者常共患的睡眠障碍包括嗜睡和入睡困难。有观点认为睡眠障碍与精神分裂症患者的认知损害有关，治疗睡眠障碍可改善精神分裂症患者的认知。

　　一项研究纳入了39名临床症状较为稳定的精神分裂症共患失眠的门诊患者，在为期8周的安慰剂双盲试验中，3mg右佐匹克隆与安慰剂相比可以明显改善患者的失眠症状（失眠严重程度量表）并且这种改善在停药后依然存在，但患者的认知功能并没有改善。进一步的分析表明右佐匹克隆可以有效提高患者的工作记忆能力，但这种改善的效果并不持久，在之后为期2周的单盲安慰剂试验中，患者的工作记忆能力改善不明显，可见右佐匹克隆对工作记忆能力的改善会在停药后衰减。

　　4创伤后应激障碍（PTSD）

　　睡眠障碍是PTSD的核心症状之一，失眠和梦魇是PTSD诊断的两个重要组成部分。由于失眠和梦魇在PTSD发病中具有重要影响作用，睡眠障碍是PTSD治疗中需要重点解决的问题之一。

　　近期研究表明，在治疗PTSD的过程中添加右佐匹克隆可以改善睡眠障碍。在一项为期三周的双盲RCT研究中，3mg右佐匹克隆与安慰剂相比能够明显减少入睡时间，提高睡眠质量（PSQI量表）。同时，与在抗抑郁治疗中的表现相似，右佐匹克隆可以明显改善PTSD症状（SPRINT及CAPS量表），在排除与睡眠相关的条目后，右佐匹克隆对PTSD的改善依旧明显。虽然研究结果比较乐观，但是由于样本量不大（n=23,），且治疗时间较短，右佐匹克隆在PTSD中的价值还有待进一步的评估。此外第二代抗精神病药物经常在PTSD的治疗中发挥镇静催眠作用，但这并不在第二代抗精神病药的标签范围内，选用右佐匹克隆还是第二代抗精神病药应该根据PTSD症状改善、睡眠质量以及副反应等综合考虑。

　　主要文献

　　CreadoS,PlanteDT.AnUpdateontheUseofSedative-HypnoticMedicationsinPsychiatricDisorders.CurrPsychiatryRep.2016Sep;18(9):78PMID：27417512