成人急性偏头痛的治疗！

　　急性偏头痛发作的治疗有多种选择，但没有一种治疗适用于所有患者。来自加拿大山麓医院的ecker教授回顾了目前成人急性偏头痛的治疗方法，文章发表在Headache杂志上。

　　药物选择

　　已应用的药物有多种，但是急性偏头痛治疗主要是应用非甾体抗炎药（NSAIDs）和曲普坦类药物。

　　对乙酰氨基酚

　　对乙酰氨基酚对轻度或中度偏头痛有效；

　　如果出现明显恶心症状，可与止吐药联用；

　　一项系统综述表明，对乙酰氨基酚100mg联合胃复安10mg的2小时头痛缓解率与舒马曲坦100mg类似（分别为39%和42%）。

　　非甾体类抗炎药

　　NSAIDs通常在治疗的起始阶段效果很好，NSAIDs禁忌的患者可尝试对乙酰氨基酚或曲普坦类药物；

　　布洛芬、萘普生钠、乙酰水杨酸（ASA）和双氯芬酸钾均有双盲随机对照试验支持其有效性。这些AIDs药代动力学不同，仅对特定患者有效。

　　布洛芬和双氯芬酸钾胃肠道吸收快，起效快，可能终止偏头痛发作，但半衰期短，可能需要重复给药以治疗单次发作。

　　布洛芬是最常用的AIDs之一，价格低廉、易获得、效果相对较好。萘普生钠半衰期长，2小时头痛缓解率比布洛芬低。

　　布洛芬和双氯芬酸钾有快速吸收的特殊剂型，优于口服片剂。可溶布洛芬400mg的1小时头痛缓解（头痛从中度或重度降至轻度或无头痛）率通常较标准布洛芬片剂高。

　　对于2小时无疼痛终点而言，粉状剂型（冲剂）明显优于片剂，冲剂的镇痛效果15分钟内即可显现。

　　乙酰水杨酸相对吸收较快，其半衰期为5～6小时，泡腾片比普通片剂吸收更快。

　　曲普坦类和曲普坦类-NSAID联合

　　曲普坦类药物主要是针对5HT1b和5HT1d受体的5-羟色胺能激动剂。曲普坦类为血管收缩剂，禁用于心血管疾病患者。临床经验表明，整体上曲普坦类是治疗急性偏头痛最有效的药物。目前北美已有7种曲普坦类药物可用。

　　麦角胺类是同一受体激动剂，但特异性小得多，且影响其他类型受体；副作用更多。

　　口服剂型曲普坦类有七种，其分子结构相似，但无论是缓解疼痛的效果还是副作用方面，个体差异较大。对一种曲普坦类药物反应欠佳，可以尝试另一种该类药物。

　　患者之间的差异较大，使用何种曲普坦类药物应充分考虑其副作用以及头痛复发率。

　　荟萃分析发现，依来普坦40mg和利扎普坦10mg的2小时疼痛消失率最高，依来普坦的24小时持续疼痛消失率最高，且治疗后24小时头痛无复发。

　　曲普坦类-NSAID联用

　　证据表明，舒马普坦和萘普生联用比其中任一单药使用疗效都好，联合用药的2小时头痛缓解率及24小时持续疼痛反应（轻度以下疼痛，2小时未使用紧急药物，给药后持续24小时）高于任一单药治疗。

　　对于单用曲普坦类药物反应欠佳的患者，AID和曲普坦类联用似乎是个良策。

　　麦角生物碱：麦角胺对部分患者有效，但很大程度上已被曲普坦类药物取代，因其具有更强的药理特异性和较小的副作用。双氢麦角胺可以鼻内和皮下用药，由于吸收差，没有用于急性治疗的口服剂型。

　　其他联合用药：镇痛药与异美汀（血管收缩剂）联用也可用于偏头痛治疗，但单用异美汀的有效证据很少。镇痛药和阿片类药物（包括可待因）联合不应常规用于偏头痛，该联合用药效果优于AIDs的证据不足，且过度用药产生药物过度使用性头痛风险。

　　当其他药物效果不理想或存在禁忌需要镇痛药或阿片类药物时，镇痛药与曲马多联用可能为最佳选择。由于存在成瘾性及药物滥用性头痛的风险，含巴比妥镇痛剂及强效阿片类药物如吗啡和布托啡诺的使用应限于特殊病例。

　　含有巴比妥类的药物存在药物过度使用性头痛风险，证据表明其不比副作用较小的药物联合更有效。

　　急性药物的临床应用应充分考虑患者一般医疗条件及偏头痛发作的临床特征。

　　头痛强度。轻中度头痛，通常对乙酰氨基酚、ASID或可有效缓解。严重头痛，AID仍然有效的可能性减小。研究表明，许多严重偏头痛发作的患者确实对AIDs有反应，且对乙酰氨基酚ASA/咖啡因（AAC）联合用药是一种有效的急性偏头痛药物疗法。AAC联用（ASA500mg、对乙酰氨基酚500mg及咖啡因130mg）的许多终点事件优于布洛芬400mg。

　　分层方法：严重的患者从曲坦类药物开始，而较轻度的发作可先给予AID，如果AID效果欠佳，再升级为曲普坦类药物。

　　逐步治疗法：首先尝试一种AID或其他非特异镇痛药，若效果不满意，再升级至曲普坦类。该方法可以避免使用曲普坦类药物的费用。但可能延误治疗，导致患者病情加重。一项临床试验表明，分层法的6次发作的平均伤残时间（治疗后0～4小时）比逐步治疗法明显缩短。

　　由于大多数偏头痛患者就诊前通常已经尝试了多种镇痛药，因此已经使用了逐步法。假定患者亦了解其他治疗选择，对于大多数偏头痛患者，逐步法最适合。然而，对于常常需要卧床休息的严重偏头痛患者，分层法似乎更合适。这已被称为联合急性药物疗法，并在加拿大头痛协会指南中进行了讨论。

　　严重偏头痛发作，可以考虑皮下应用舒马普坦（6mg），尤其是患者对口服曲普坦类药物反应不满意时。佐米曲坦鼻喷剂5mg也是有益的选择。

　　特殊类型偏头痛治疗选择

　　偏头痛诱发恶心

　　除了症状本身对患者的影响，亦可以影响口服药物的疗效。根据恶心的严重程度，以及是否出现呕吐，可以从以下几种治疗中选择其一。

　　1.轻度恶心，饮水后症状加剧，口腔速溶剂（膜片剂）可能有帮助。包括利扎曲坦和佐米曲坦，药物在口中融化，不经口腔吸收，而是随口水一起咽下，可减少恶心的加重。

　　2.中度恶心，止吐剂联合AID或口服曲普坦类药物有效。最有效的证据是口服甲氧氯普胺（10mg），间断口服的锥体外系副作用罕见。丙氯拉嗪10mg口服也可，但可能有更多的锥体外系副作用。多潘立酮10mg，疗效证据较甲氧氯普胺少，不穿越血脑屏障，因此不引起锥体外系副作用。健康偏头痛患者间歇服用多潘立酮心脏事件风险可能很低，但其心脏安全性值得关注。

　　异丙嗪（吩噻嗪类）25mg联合舒马曲坦50mg的疗效优于舒马曲坦单药治疗，常见副作用是嗜睡，4.3%患者出现锥体外系症状。由于胃肠外使用异丙嗪会引起局部严重不良事件，尽可能避免。尚无研究证实昂丹司琼对偏头痛相关恶心的疗效，且有报道其可引发儿童偏头痛样头痛。

　　3.严重恶心或呕吐，考虑皮下注射舒马曲坦6mg，特别是当偏头痛发作的早期出现呕吐时。也可以考虑佐米曲普坦鼻喷剂5mg，鼻粘膜吸收好，特别是发作后期出现呕吐的患者。舒马曲坦或双氢麦角胺鼻喷剂亦可。止吐剂可以与这些药物合用，对于呕吐病人，丙氯拉嗪栓剂10～25mg可能会有帮助。

　　偏头痛发作后的疼痛迅速加剧。--几种药物制剂包括：口服双氯芬酸粉末溶液50mg，水溶性布洛芬400mg，ASA泡腾片1000mg。几种口服曲普坦类药物起效较快，包括利扎曲坦、依立曲坦及速溶性舒马曲坦片剂。舒马曲坦皮下注射6mg、舒马曲坦鼻喷剂20mg、佐米曲普坦鼻喷剂5mg也是不错的选择，尤其是皮下应用舒马曲坦起效快。

　　发作较慢持续时间相对较长的偏头痛，起效慢但长效的药物在发作早期可能更有效，包括萘普生和夫罗曲坦。如果患者有不同程度的偏头痛发作，且发作缓慢，可以在发作早期首选AID，无效可选用一种速效的曲普坦类。如果患者多数头痛发作不得不使用曲普坦类药物，可以曲普坦类药物作为一线药物，几乎所有药物在发作早期服用效果最佳。

　　头痛复发治疗

　　对于治疗后头痛缓解，但在24小时内再次出现中度至重度头痛的患者，有以下几种选择。

　　1.多数曲普坦类药物治疗后头痛复发的患者，给予同等剂量的曲普坦类药物反应良好。临床经验表明，这同样适用于AIDs药物。

　　2.早期治疗可能会减少头痛复发的趋势。

　　3.曲普坦类药物治疗后复发的患者，可能会发现换用其他曲普坦类药物后头痛复发频率会减少。依来曲坦和夫罗曲坦似乎有较低的复发率。

　　4.曲普坦类和萘普生钠500～550mg可联合用于首次发作。

　　5.对曲普坦类药物治疗后复发的患者，可选用双氢麦角胺鼻腔喷雾剂或皮下注射。双氢麦角胺头痛复发率低。一种新的吸入式双氢麦角胺可能很快上市。

　　持续头痛的治疗

　　持续头痛，曲普坦类药物无效，通常建议使用另一类别的紧急药物。

　　有先兆偏头痛。究竟先兆期还是疼痛发作时服用曲普坦类药物尚有待于证实。

　　难治性偏头痛的治疗

　　如果患者急性期药物治疗效果欠佳，应该考虑以下几个因素。

　　1.诊断是否正确，或是否有继发性头痛的可能性？需要进一步调查。

　　2.是否存在生活方式因素，如过度的紧张导致患者病情顽固？这些可能需要解决。

　　3.偏头痛发作治疗是否太晚？对于大多数药物，包括曲普坦类药物，疼痛较轻的早期治疗时通常比发作后较晚期的治疗更有效。

　　4.联合用药或许对患者更有效。可以尝试曲普坦类–NSAID联合、曲普坦类–NSAID–甲氧氯普胺联合用药。

　　5.药物滥用可能导致难治性偏头痛。一个月使用AIDs或对乙酰氨基酚≥15天，或一个月使用曲普坦类药物或与镇痛药（包括含有可待因的药物）联用≥10天，被认为是药物过度使用性头痛的危险因素。并有证据表明即使较低频率使用阿片类药物和或含有巴比妥酸盐的镇痛药可能诱发药物过度使用性头痛。

　　6.对于包括曲普坦类在内的常用药物效果欠佳的患者，双氢麦角胺可能是一种有用的急性治疗选择。

　　7.有些患者对任何急性偏头痛药物反应均不佳。对于这些患者，应积极进行偏头痛药物预防和行为方式的干预。

　　必须评估患者禁忌症。消化性溃疡病、肾脏病和抗凝治疗患者禁用AIDs。曲普坦类药物是血管收缩剂，禁忌症为冠状动脉疾病、周围血管疾病及卒中。多数临床医生不认为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药是曲普坦类药物的禁忌症，但是应警惕此两者联合用药出现5-羟色胺综合征的可能性。

　　制造商依据理论基础，将曲普坦类药物列为偏瘫性偏头痛的禁忌，尚存在争议。已有研究指出，曲普坦类药物治疗偏瘫性偏头痛可能是安全的，或将其作为非甾体抗炎药和其他镇痛药治疗失败时的选择。

　　急性偏头痛的药物治疗

　　特定患者可以根据临床情况选择一个适合的方案。对于多数患者，根据病史及临床特点，表3中4种方案会有一种合适的。前2个方案主要是基于偏头痛发作严重程度及患者是否对对乙酰氨基酚和或AIDs疗效满意。如果方案1（对乙酰氨基酚AIDs）失败，则应尝试方案2（曲普坦类方案）。对于有些严重偏头痛的患者，可以直接选择曲普坦类方案作为一线选择。

　　有些偏头痛患者发作程度不同，可能受益于多种用药方案。特别是对于头痛开始后不久能预测发作严重程度的患者。

　　对前两个方案耐受的患者，仍有多种选择。这个方案可能涉及多种急救药物，患者在常用药物偶然失败时使用（例如，他们可能曲普坦类-NSAID联用作为平时的用药，也可能在常用急性药物失败时偶然使用丙氯拉嗪栓剂急救）。

　　方案4列出了血管收缩药物禁忌患者急性偏头痛发作时的治疗选择。与许多其他AIDs相比，似乎萘普生钠的心血管安全性相对较高。AIDs疗效不佳的血管收缩药物禁忌患者，可使用含阿片类镇痛药联合片剂。对患者进行药物过度使用性头痛的教育，且监测药物使用频率非常重要。

　　对于大多数患者，首次偏头痛，适合对乙酰氨基酚–NSAID方案。如果患者偏头痛发作严重，可直接使用曲普坦类方案。

　　如果对乙酰氨基酚–NSAID方案失败，且没有禁忌症则选择曲普坦类方案。如果曲普坦类方案效果不佳，可使用针对难治性患者的方案3。如果有血管收缩药禁忌，应选择方案4代替方案2和3。

　　至于每个方案中尝试多少选择需要与患者共同决定。以方案2为例，在进入方案3（难治性患者方案）之前尝试多个曲普坦类药物比较适当。

　　如果患者有不同严重程度的偏头痛发作，可能需要不同方案的药物进行治疗。有些患者可能需要单一方案中的多种药物。

　　注意事项

　　1.妊娠

　　对乙酰氨基酚、甲氧氯普胺相对安全，药物暴露量应尽可能地最小化。对乙酰氨基酚和可待因相对安全，但由于新生儿潜在的戒断症状，且由于急性剖宫产术和产后出血轻度相关，妊娠末期应谨慎。其他阿片类药物也可能对胎儿或新生儿产生不良影响。

　　妊娠期避免使用ASA，其他AIDs对血小板功能影响较小，更为合适。由于AIDs对动脉导管有影响，妊娠第32周后应避免使用。妊娠前3个月，可能导致自发流产风险增加；而最近的研究表明，妊娠期使用AIDs不是自发流产的独立危险因素。

　　麦角胺类对子宫收缩有影响，必须避免，曲普坦类药物妊娠期间较为安全。对于严重影响日常生活或导致脱水的严重偏头痛的妊娠女性，舒马曲坦可作为一种选择。

　　2.哺乳期偏头痛

　　哺乳期，对乙酰氨基酚是安全的，而AIDs中，布洛芬为首选；避免使用镇痛剂量的ASA，双氯芬酸钠和酮咯酸可以偶尔使用。可以使用舒马曲坦，甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪及茶苯海明都是安全的。

　　如果必须使用阿片类药物，可以选用吗啡；但是如果母亲表现为明显的镇静状态，不宜哺乳，对于1个月以下的婴儿和早产儿应谨慎。可待因在哺乳期应避免使用。

　　3.慢性偏头痛

　　慢性偏头痛急性发作的药物选择与发作性偏头痛（每月发作14天或以下偏头痛）一样。应避免急性药物过度使用和由此产生的药物过度使用性头痛，积极进行偏头痛预防性治疗及行为治疗方式。尽可能避免或减少联合使用含有阿片类和巴比妥类的药物。

　　偏头痛综合性治疗及新方向

　　急性药物治疗外，还必须包括其他的治疗方式。包括改变生活方式和偏头痛触发特定因素，行为治疗方法如放松技巧、散步、压力调节、药物预防等。

　　新型急性治疗正处于积极研究阶段。包括新的治疗方式，如偏头痛发作无创性迷走神经刺激和伴先兆偏头痛的单脉冲经颅磁刺激。新的给药方式，包括经皮给药系统，以及可以更好地通过鼻腔黏膜的呼吸动力药物传送装置，有望成为可能。

　　急性偏头痛的治疗复杂，往往需要患者和医务工作者的共同关注。即使采用恰当的急性疗法，并非所有的患者都能得到满意的疗效。新的研究无疑将增加我们对偏头痛病理生理学的认识，促使新的治疗方法的产生。因此，患者可以期待未来急性偏头痛治疗将比目前更有效。