一、抑郁症的候选基因研究
随着近年来
遗传检测与分析技术的飞速发展，抑郁症的候选基因研究取得了较有意义的发现，不仅丰富了经典神经递质异常传递假说，还对一些新型易感基因进行了初步探索。基于抑郁症现有发病机制假说已开展的候选基因研究有：(1)经典神经递质系统相关基因：包括神经递质受体、转运体、合成或代谢限速酶等；(2)生物节律相关基因；(3)下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPA)轴相关基因；(4)脑源性神经营养因子(brainderivedneurotrophicfactor,BDNF)及其他相关基因。
上述抑郁症易感基因中，获得多篇文献重复验证一致性相对较好、并尝试对易感基因参与抑郁症发病机制潜在功能探索的包括：5-羟色胺转运体(5-hydroxytrypaminetransporter,5-HTT)、色氨酸羟化酶-2(tryptophanhydroxylase2,TPH2)、BDNF、儿茶酚氧位甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)、亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR)等。5-HTT基因启动子连锁多态区(linkedpolymorphi
smregion,LPR)参与调控5-HT转录水平，等位基因L较之S基因转录的效能高4倍，导致5-HT再摄取功能及突触间隙5-HT浓度相差数倍，且其甲基化水平也与疾病关联；BDNF基因第66位密码子由缬氨酸(Val)突变为甲硫氨酸(Met)，进而导致BDNF跨膜转运和表达水平下降；重复验证进一步提示了5-HTT及BDNF基因多态性与抑郁症关联。TPH2负责编码的限速酶参与脑内5-HT合成，已有文献报道TPH2基因多个多态性位点与抑郁症显著关联。COMT参与甲基化酶的合成及去甲肾上腺素和多巴胺降解，有研究显示，COMT基因rs4680(Val108/158Met)多态性与抑郁症显著关联。MTHFR是叶酸和同型半胱氨酸代谢的关键酶之一，参与多种神经精神疾病发生，MTHFR基因C677T多态性T等位基因携带者抑郁症患病风险显著增高，并可能与COMT存在交互作用。
事实上，抑郁症候选基因研究受到现有发病机制假说的局限，研究结果在独立样本中的重复验证一致性有待提升。目前主要存在以下问题：样本量有限或统计效能(power)不足、临床表型异质性及不同种群／人群之间遗传异质性较高，单个候选基因或位点所能解释的遗传变异度相对有限，有必要从全基因组角度筛选抑郁症易感基因，并开展独立样本的重复验证。
二、抑郁症的GWAS
随着全基因组单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism，SNP)及芯片的广泛应用，GWAS已成为寻找抑郁症等复杂疾病易感基因的重要策略。其思路是采用高通量基因分型芯片技术或者二代测序技术筛查全基因组范围内的易感基因或染色体区域。GWAS策略的优点之一是能突破现有的发病机制假说的局限性，有望从全基因组范围发现全新的发病机制；GWAS策略的缺点在于费用较高、所需样本量大、对疾病遗传变异的解释度相对不足等。
荷兰建立抑郁焦虑队列研究的生物样本库(NetherlandsTwinRegister,NTR；NetherlandsStudyofDepressionandAnxiety,NESDA)纳入1862例抑郁症及1857名健康对照，结果未显示显著性关联位点。精神疾病基因组学联盟(PsychiatricGenomicsConsortium,PGC)将研究样本量扩大到了9238例抑郁症患者及9521名健康对照，GWAS数据的mega分析仅发现位于染色体3p21.1的rs2535629位点达到显著水平(P=5.9×10-9)。中国牛津弗吉尼亚州立大学遗传流行病学实验研究(China,OxfordandVirginiaCommonwealthUniversityExperimentalResearchonGeneticEpidemiology,CONVERGE)创新性地采用了既往复杂疾病研究中较少采用的"极端性状设计(extremetraitdesign)"原则，只选取病情严重的5303例中国汉族女性患者(平均复发5.6次)与5337名健康对照比较，技术检测与分析方面亦创新性地采用低通量DNA测序及GWAS分析(6242619个SNP位点数)，结果与以往大样本抑郁症GWAS相比取得了突破。CONVERGE最终发现去乙酰化酶(sirtuin1,SIRT1)及无机焦磷酸化酶／无机焦磷酸酶(phospholysinephosphohistidineinorganicpyrophosphatephosphatase,LHPP)多态性在GWAS水平与抑郁症显著关联。SIRT1参与编码乙酰化酶，主要功能包括促进轴突伸长、神经突发生和树突分支、调控突触可塑性、参与记忆形成等；曾有研究报道红葡萄酒主要成分白藜芦醇通过激活SIRT1起到延长寿命作用；而日本研究者也发现抑郁症外周血中SIRT1表达水平增高。既往也有连锁分析显示LHPP与HTR1A基因交互作用与抑郁症关联，CONVERGE进一步验证了之前的结论。中国汉族人群中发现的SIRT1、LHPP多态性与抑郁症的关联结果，有待其他人群的独立样本中进一步验证；SIRT1及LHPP在抑郁症分子病理机制及
药物治疗方面的潜在功能，也需要在整体动物或人类尸体脑标本表达数据中进一步探索。
考虑到不同样本复杂疾病GWAS可重复性欠佳，遗传学界采取的应对措施有以下2个方面：一是采用Meta分析方法，在充分考虑人群异质性的前提下，统筹分析多个不同GWAS数据，从而提高研究的整体样本量，显著提升了等位基因频率相对较低、效应值相对较弱的SNPs检验效能，如上述mega分析等。二是考虑到复杂疾病的临床异质性，针对疾病的内表型或特定性状分析以提升检验效能，如2015年人格遗传联盟(GeneticsofPersonalityConsortium)在27个队列63000名被试中发现MAGI1基因与人格维度GWAS水平显著关联，该基因曾被报道与双相障碍和精神分裂症关联，采用多基因风险值(polygenicriskscore,PRS)方法在独立GWAS样本中发现神经质相关的风险基因型可显著预测抑郁症风险。
随着遗传数据的大量积累，突破单一病种的GWAS综合分析为研究者提供了新的思路。PGC的2项研究极有代表性：其一，研究者通过对33332例病例与27888名对照GWAS数据进行深入分析，发现5种常见精神障碍(精神分裂症、孤独症谱系障碍、注意缺陷多动障碍、双相障碍及抑郁症)同时与神经元钙离子通道基因CACNA1C和CACNB2多态性关联；其二，进一步分析不同疾病的遗传重叠度发现，精神分裂症与双相障碍之间的遗传重叠程度为15％，与抑郁症重叠度9%，与孤独症重叠度3%；双相障碍与抑郁症重叠度10%。这种跨病种综合分析方法，从另一个独立的视角提供了对不同精神障碍遗传基础异同性的崭新分析思路；但这种多个基因对应同一种疾病(many-to-one)，或一种基因共同参与调节多种疾病(one-to-many)的复杂遗传机制，以及种族的遗传异质性及疾病临床表型的差异仍待深入探索。
三、抑郁症的分子遗传学研究发现用于临床实践的可能性
1．抑郁症遗传流行病学研究的提示意义：
遗传流行病学研究为量化评定遗传因素、环境因素及其交互作用参与复杂疾病发病机制起到了非常重要的作用，也为抑郁症发病风险提供了量化指标依据。家系与双生子研究显示，抑郁症的遗传度31%~50%，即遗传风险因素在抑郁症发病风险中起到31%~50％的作用；抑郁症患者一级亲属(父母、子女、同胞)患病风险则是一般人群的2~3倍；抑郁症同卵双生子中同病率33%~86%，异卵双生子中同病率16%~38%，提示遗传因素在抑郁症发病过程中起到重要作用。上述重要的流行病学数据为临床遗传咨询提供了重要的理论依据。
尽管已有大量研究数据支持遗传因素在抑郁症发病机制中的重要性，环境因素的诱发作用同样重要，环境应激源与个体生物易感性相互作用导致精神疾病发生发展。文献报道，应激
性生活事件可能是抑郁症发病的"触发器"：随着抑郁症复发次数的增加，应激性生活事件所起作用逐渐超过了先天遗传因素的作用，从首次抑郁发作时，低遗传风险组和高遗传风险组的应激指数分别为15和5；到第4次抑郁发作时，低遗传风险组和高遗传风险组应激指数分别为2和5。上述研究提示，遗传因素、环境因素及其交互作用共同导致抑郁症发生，且环境因素在一定程度上增加了遗传基础对抑郁症发病风险的影响，但具体机制待进一步阐明。上述PGC针对不同病种遗传重叠度的研究，因采用PRS量化评估不同疾病的遗传重叠度，临床上有望为不同家系成员、不同类别精神障碍患病风险遗传咨询与预测提供线索依据。
2．抑郁症药物遗传学研究的提示意义：
近年来，随着医学大数据及其他疾病领域如肿瘤精准医学研究的飞速进展，个体化药物治疗应用于临床实践已初露端倪，并有望成为未来5~10年最振奋的研究结果之一。抑郁症的药物遗传学研究取得较大进展，尤其是基于抑郁症序贯治疗研究(SequencedTreatmentAlternativestoRelieveDepression,STAR*D)等临床试验样本的后续药物基因组学研究，为抑郁症提供了潜在的新型治疗靶点。目前已获文献支持较多的SSRIs治疗效应易感基因有5-HTT,HTR2A,MAOA,BDNF,GNB3,TPH2,CYP2D6,CYP2C19,ABCB1等；如5-HTT基因LPR多态性L等位基因携带者SSRIs疗效较好；抗抑郁药疗效与不良反应受CYP酶基因分型的显著影响。Porcelli等报道，高加索人群5-HTT基因型L等位基因可以预测抗抑郁药缓解作用。BDNF有促进神经元生长分化，影响神经结构和可塑性作用，文献提示BDNF表达水平有望成为抗抑郁药疗效预测的生物标记，也为未来抑郁症的精准医疗提供了依据。
全基因组表达谱分析、外显子测序等技术手段，也有助于弥补GWAS重复性较低的缺陷。Tammiste等在接受12周SSRIs治疗的抑郁症患者中，选择疗效好与差的患者各5例进行外显子组测序，并在2个艾司西酞普兰治疗12周独立样本(n1=116,n2=394)验证，发现携带骨形态发生蛋白5(bonemorphogeneticprotein5,BMP5)基因rs41271330风险等位基因A的抑郁症患者中约30％者SSRIs疗效差，提示该基因有望用于抗抑郁药疗效个体化差异的预测指标之一。
值得一提的，药物基因组学检测产品GeneSight?对药物代谢及疗效相关候选基因测试，有助于预测抗抑郁药个体化反应。若将治疗有效标准设为HAMD17减分率≥50%，则依据GeneSight基因分型指导组抑郁症患者的SSRIs治疗有效率为常规治疗组的2.3倍(AssurexHealth个体化医药公司)。未来精准医疗计划的实施将有助于推动抗抑郁药的个体化治疗，但前提是质量较好的临床药物试验样本及其遗传标本库的积累。
近两年，有关新型快速起效抗抑郁药为抑郁症的药物遗传学研究提出了挑战，在前期遗传学研究取得了一定线索支持。难治性抑郁症患者单次服用N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparticacidreceptor,NMDA)通路新药拉尼西明80min后，约32％患者症状分显著下降，未来有望基于NMDA分子通路，开发出具有与氯胺酮相同临床疗效，且无类似不良反应的新药。Opal等发现新型5-HT受体阻断剂可起到快速抗抑郁作用，阻断5-HT2C受体，可使更多多巴胺被释放进入前额叶皮质，小鼠抑郁症状显著缓解，揭示一种新的快速抗抑郁生物学机制，且其不良反应有望比氯胺酮和东莨菪碱更少。但临床治疗的个体遗传学差异若用于精准医学方案的构建有待进一步研究。
尽管新型药物和技术不断涌现，但抑郁症药物基因组研究目前仍面临样本量小、缺乏精准医学预测的循证医学证据等问题。针对样本量小的问题，建议以基因型作为分组变量，则小样本药物遗传学研究时满足少见等位基因纯合子一组的样本量至少需满足方差分析或t检验的最小样本量要求。针对缺乏精准医学证据问题，应进一步在完善临床评估的独立研究、纵向随访样本中进一步验证。此外，候选基因的选择需充分考虑药代学和药效学的相关靶基因。
四、展望
分子遗传学技术的发展和临床及生物数据的积累为抑郁症遗传学研究提供了良好的契机。目前抑郁症的分子遗传学研究已取得一定成果，预计未来一二十年中，采用新型分子遗传学筛查技术，例如GWAS和全外显子和全基因组下一代测序，是发现抑郁症等复杂疾病新的易感基因非常有前景的技术，为其发病机制的探索和临床治疗提供了新思路。
但由于抑郁症本身存在着遗传异质性、临床表型异质性、多基因效能等问题，今后研究仍然需要在不同人群、不同样本中进行验证。针对这些问题，未来的研究策略可以参考：(1)采用精神病理学、神经心理学、脑影像学、基因组学、生物信息学、计算生物学等学科合作，与临床详细、客观、量化评估指标相结合，针对抑郁症特定症状或内表型(如脑影像学、神经心理学、神经电生理学等多维度评估指标)，结合基因表达与功能开展研究，筛查相关易感基因；(2)严格控制研究中非遗传因素的干扰，如不同种族中抑郁症相关的基因型不同，单一种族入组，重复考虑人群结构的影响或混杂作用；(3)采用适宜样本量(最好在5000对病例对照或5000个核心家系以上，药物基因组学研究尽量保证少见等位基因纯合子达到t检验或方差分析要求的最小样本量)、规范的统计方法(包括单因素、多因素、甚至纳入决策树等方法)，有助于提高研究的检验效能。由于抑郁症的复杂性，可能涉及多种发病机制，未来还需要结合多种不同的研究手段，包括新型的千人基因组计划、ENCODE计划、miRNA或lincRNA、转录组学、蛋白质组学、脑连接组学等数据，综合分析与评估，以更好解释抑郁症的遗传机制。此外，未来发展发现还包括：依据基因型分布开展随机对照临床试验及远期临床队列随访研究，结合内表型指标，构建精准医学诊断与疗效预测模型；开展相关遗传咨询门诊及服务等。
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