一、炎性介质与抑郁症的关联性研究
在抑郁症炎性机制中,细胞因子和急性期蛋白是最重要的调节因子。细胞因子包括白细胞介素(interleukin,IL)、干扰素和肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)等。急性期蛋白主要代表物质是C-反应蛋白。
1.表达相关研究:
大量临床研究显示,抑郁症患者存在外周血炎性介质水平改变,且可被抗抑郁药治疗而逆转。
细胞因子:病因学:系统综述和Meta分析显示,抑郁症患者外周血清或血浆中IL-6、TNF-α表达升高,青少年抑郁患者IL-1β、TNF-α表达升高,并与儿童创伤、神经
发育存在关联。Khandaker等对4500名青少年进行为期9年的前瞻性追踪研究,结果显示IL-6水平升高可增加抑郁症发病风险。范开华等研究显示,我国抑郁症患者IL-6和IL-1β表达均高于对照组。抗抑郁疗效:Hannestad等的Meta分析显示,抗抑郁治疗能够降低个体血清IL-6、IL-1β表达水平,TNF-α变化不显著;进一步分层分析显示,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs)抗抑郁药可降低IL-6和TNF-α水平。另有Meta分析显示,抗抑郁治疗无效患者呈现出高炎性水平,抗抑郁治疗后IL-6表达下降,难治性抑郁患者治疗无效与持续性TNF-α增高有关。
C-反应蛋白:病因学:有研究显示,C-反应蛋白表达升高与抑郁症状明显相关,C-反应蛋白水平升高可明显增加抑郁症发病风险。但Copeland等对1420名儿童青少年进行的前瞻性随访研究显示,C-反应蛋白水平升高不是抑郁症的预测因素,而与抑郁症的累积发作次数有关。抗抑郁疗效:Meta分析显示,抗抑郁治疗后C-反应蛋白水平降低。有研究使用艾司西酞普兰和去甲阿米替林治疗抑郁症患者12周,结果显示,如果基线C-反应蛋白浓度较低(<1mg/L),使用艾司西酞普兰治疗效果较好;如果基线C-反应蛋白浓度较高,使用去甲阿米替林治疗效果较好。
综上所述,IL-1β、IL-6、TNF-α、C-反应蛋白等炎性介质可能成为抑郁症发病和疗效评估的重要生物学标记物。但是,炎性介质是否在抑郁症中具有较好的特异性呢?Gold
smith等的Meta分析显示,抑郁症、双相障碍和精神分裂症患者IL-6、TNF-α、可溶性白细胞介素-2受体(sIL-2R)、IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)高于正常对照;治疗后,抑郁症和精神分裂症患者IL-6表达降低,双相障碍躁狂发作患者IL-1受体拮抗剂表达降低,精神分裂症患者可溶性IL-2受体表达升高;慢性期抑郁症患者IL-6增加,精神分裂症和双相障碍患者IL-6、IL-1β、可溶性IL-2受体表达增加。提示抑郁症、双相障碍和精神分裂症在疾病急性和慢性阶段可能存在相似的神经免疫功能异常,未来仍需要进一步研究以确定抑郁症特异的生物学标记物。
遗传易感性也是影响抑郁症的重要病因,细胞因子、C-反应蛋白以及代谢酶相关基因遗传易感性与抑郁症关系密切。
细胞因子基因:多个炎性细胞因子与抑郁症存在关联性。其中,IL-1β和TNF-α的功能区基因变异与抑郁症发病及抗抑郁疗效更为密切,而IL-6基因多数研究显示与抑郁症或抑郁症状无关联。IL-1β:关于IL-1β与抑郁症的关联研究主要集中在-511(C/T)(rs16944)基因多态性。有研究显示,C等位基因与抑郁症严重程度、老年抑郁症早发以及抗抑郁疗效不足有关。IL-1β基因-511(C/T)和-31(T/C)(rs1143627)多态性组成的C/C-T/T单倍型与复发抑郁相关,并能够升高IL-1β的表达水平。关于新疆维吾尔族抑郁症患者的研究显示,未发现IL-1β基因与抑郁症发病有关。TNF-α:研究显示TNF-α基因启动子区-308(A/G)(rs1800629)多态性与抑郁症相关。Kim等在韩国人群研究显示,A等位基因与抑郁症以及卒中后抑郁有关,而Cerri(2009年)在高加索人群研究则显示G等位基因与老年抑郁症发病有关,以上研究结果不同可能由于种族差异所致。此外,Bosker等研究显示,TNF-α基因的rs769178多态性与抑郁症有关。目前暂未检索到TNF-α基因与中国汉族人群的关联研究报道。
C-反应蛋白基因:尽管诸多研究显示C-反应蛋白升高与抑郁症关系密切,但关于其遗传易感性仍缺乏令人信服的证据。Almeida等[18]在3700名社区老年男性(年龄≥70岁)人群的研究显示,C-反应蛋白基因rs1205(G/A)多态性与血清低C-反应蛋白浓度相关,并增加老年抑郁症发病风险;携带AA基因型患抑郁症风险明显高于GG/GA型。Luciano等选取1936名苏格兰人作为研究对象,其中1091名年龄≥70岁,结果显示,rs1800947(C/G)基因多态性与年龄>80岁老年抑郁症发病相关。但是,Halder(2010年)和Gaysina(2011年)等以正常人和有情绪问题青少年人群为研究对象的研究并未发现C-反应蛋白基因与抑郁症状以及情绪问题有关。
代谢酶相关基因:磷脂酶A2(phospholipasea2,PLA2)、环氧化酶2(cyclooxygenase-2,COX2)、一氧化氮合酶(oxydenitriquesynthase,NOS)等代谢酶的相关遗传变异也与抑郁症有关。PLA2:Pae(2004年)等在韩国人群中的研究显示PLA2基因BanI多态性的G等位基因能够增加抑郁症发病风险。Su等在中国汉族人群中也发现BanI多态性能够增加丙型肝炎患者干扰素-α所致的抑郁症发生风险。COX2:Su等[20]研究显示,COX2基因rs4648308多态性与干扰素-α所致抑郁相关,A等位基因和A/G基因型是风险基因。Ga?ecki等[21]研究显示,-765(G/C)多态性与复发抑郁症有关,G/G基因型和G等位基因携带者抑郁症发病风险增加2.5倍。NOS:Galecki等研究显示,NOS2A基因启动子区-1026(C/A)多态性以及外显子22和29区的2个SNPs能够增加高加索人群抑郁发病风险。但是,Okumura和Yu等在亚洲人群中并未发现NOS基因与抑郁症以及抗抑郁疗效有关。
以上研究结果提示,IL-1β、TNF-α、C-反应蛋白等基因可能与抑郁症关系更为密切。部分研究结果也存在不一致性,可能与种族差异、样本例数、研究方法不同等有关。此外,研究还发现IL-4、IL-10、IL-18、干扰素-γ等基因也与抑郁症发病及转归相关。正如前面表达相关指标一样,精神分裂症和双相障碍也存在与抑郁症相似的遗传易感基因及位点,如:IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α、C-反应蛋白、NOS等,目前仍未能确定抑郁症的易感基因或位点。最近有研究显示,在与精神疾病炎性相关的易感基因中,抑郁症与精神分裂症和双相障碍等疾病没有重叠的共表达基因。因此,未来仍有可能找到抑郁症真正相关的特异性较高的易感基因或位点。
二、炎性介质可能的致抑郁病理机制
目前已发现炎性介质影响抑郁症的多重发病机制,主要包括对神经递质、神经内分泌以及神经可塑
性功能的影响。
1.对单胺能神经递质的影响:
单胺能神经递质作用低下被认为是抑郁症发病的重要机制之一。细胞因子可通过影响单胺能神经递质的浓度、单胺转运体及受体的数量和功能而在抑郁症中发挥重要作用。例如,细胞因子能增加2,3-吲哚胺双加氧酶活性,促进5-羟色胺前体色氨酸降解为犬尿酸及喹啉酸,进而减少5-羟色胺合成促成抑郁症发生;同时也能促进谷氨酸释放,增加中枢神经系统的兴奋性神经毒性。给予氯胺酮可快速改善抑郁症状,基线血清中IL-1β、IL-6水平及犬尿酸/色氨酸比值较高的患者对氯胺酮抗抑郁治疗更敏感。
2.对下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamicpituitarygonadalaxis,HPA)轴的影响:
HPA轴功能亢进在抑郁症病理生理机制中起着重要作用。细胞因子对HPA轴及促肾上腺皮质激素释放激素有显著激活作用。IL-6、TNF-α等细胞因子浓度增加与HPA轴功能紊乱相关,其在抑郁患者中表现为皮质醇水平升高。此外,细胞因子还可以阻碍皮质激素对HPA轴的负反馈调节,导致受体对糖皮质激素浓度升高失去敏感,造成HPA轴活动过度。有研究显示,细胞因子如干扰素-α、TNF-α等在糖皮质激素抵抗中发挥着作用。
3.对神经可塑性的影响:
神经可塑性障碍也是抑郁症的一个重要病理机制。研究显示细胞因子能够减少某些脑区(特别是海马)神经细胞的营养支持和神经发生,从而影响神经可塑性。早年应激、创伤能够引起机体炎性反应,影响大脑神经可塑性变化,最终引起抑郁症。激活的神经小胶质细胞可以增加脑源性神经营养因子的表达,这是一种参与神经重塑的生长因子。在脂多糖致炎性动物模型上给予受体酪氨酸激酶B激动剂和拮抗剂,小鼠前额叶和海马齿状回、CA3区树突棘密度增加,脑源性神经营养因子信号通路相关分子表达发生改变。
4.神经胶质细胞的调节作用:
中枢免疫反应还通过小胶质细胞和星型胶质细胞来调节。胶质细胞功能紊乱引起神经活性改变进而导致抑郁症,胶质细胞还通过影响HPA轴、神经发生、细胞增殖分化与精神疾病有关。活化的小胶质细胞引起氧化应激,产生一氧化氮,增加炎症可能。有趣的是,在抑郁症患者背侧前扣带回中发现了小胶质细胞的增加和巨噬细胞的聚集。使用米诺环素、四环素等抗感染药能够增加前额叶皮质胶质细胞活性。
三、抑郁症炎性反应的影响因素
目前认为许多增加抑郁症发病易感性的风险因素都与炎性反应有一定关系,如:社会心理应激、不良饮食、运动减少、肥胖、吸烟、肠道菌群紊乱等。
1.社会心理应激:
急慢性应激、儿童期创伤可通过影响神经免疫系统增加抑郁的发病风险。动物实验显示,应激可使中枢神经系统促炎性细胞因子和代谢酶释放增加,包括:IL-1、IL-6、COX-2等,进而引起抑郁和焦虑行为。前瞻性追踪研究也显示应激能够显著增加个体的炎症风险,C-反应蛋白、IL-6等炎性因子明显增加。
2.不良饮食:
食物的致炎效应是精神疾病一个重要的影响因素。研究发现食物能够影响炎性反应、肠道菌群与抑郁症有关。食用富含蔬菜、水果、谷物、豆类、鱼类以及Omega-3脂肪酸能够降低人体血浆中C-反应蛋白、IL-6等炎性标记物水平,减少抑郁症发生。反之,食用富含肉类、高糖高脂、精制和加工食物能够增加炎性因子水平。
3.肥胖:
Meta分析显示,肥胖能够增加抑郁55%的风险,而抑郁能增加肥胖58%的风险。肥胖就是一种炎性状态,脂肪细胞中含有大量的炎性因子。脂肪酸、瘦素水平、HPA轴功能和氧化应激被认为都与肥胖的炎性反应有关,肥胖能引起C-反应蛋白、IL-6、TNF-α等炎性因子改变与抑郁有关。
4.吸烟:
流行病学研究显示,抑郁症患者吸烟比例明显高于正常人群。吸烟导致抑郁的一个重要途径就是炎性反应。吸烟能够增加炎性因子水平,包括C-反应蛋白、IL-1β、IL-6、TNF-α,进而影响小胶质细胞和星形胶质细胞活性。
5.肠道菌群和Toll样受体-4(TLR-4)通路:
研究显示抑郁症患者血浆IgA和(或)IgM浓度增高。IgA、IgM抗体引起的免疫反应能够直接作用于细菌脂多糖,进而影响肠道菌群(革兰阴性菌)平衡。脂多糖是一种有毒物质,能够活化免疫细胞与TLR-4受体结合,启动核转录因子Kβ细胞内信号通路,进而激活炎性因子释放,包括:TNF-α、IL-1、COX-2等。
此外,还有运动减少、睡眠障碍、维生素-D缺乏等因素也参与了机体的炎性反应并与抑郁有关。未来还需进一步研究探讨影响抑郁症炎性机制的相关危险因素。
四、小结与展望
综上所述,免疫炎性反应是抑郁症发生的重要病理生理机制。从生物学机制上看,抑郁症存在免疫炎性"亚型",抗炎治疗能够影响抑郁症的转归。未来仍需对抑郁症炎性因子网络变化及其多重效应进行深入研究,对炎性反应致抑郁的作用机制在多个水平上进行系统论证,以期真正找到影响抑郁症发生发展的神经免疫学生物标记物。