中枢神经系统原发性血管炎：如何避免误诊与漏诊

　　中枢神经系统原发性血管炎（PACNS）是一种十分罕见的疾病（估计发病率为2.4/每百万人群），没有确切病因，病变局限于中枢神经系统。

　　其临床特点如下所示：

　　1.CNS脉管炎/血管炎：PACNS起源于中枢神经系统（CNS）血管炎症反应，CNS血管炎是血管病变的多种病因之一，血管病变包括任何形式的病理改变，如血管痉挛、动脉粥样硬化等。

　　2.原发性：指通过临床与辅助检查未发现其他导致血管炎性病变的疾病。相对应的为继发性CNS血管炎，如系统性血管炎所致CNS受累、感染继发的CNS血管炎（如水痘带状疱疹所致血管炎、曲霉菌等真菌感染侵犯血管壁等）。

　　3.肉芽肿性：PACNS仅能由CNS血管组织病理学检查来确诊，而其最常见的组织病理学亚型（58%）为肉芽肿性脉管炎，其特征为单核细胞及肉芽肿与多核细胞浸润。

　　PACNS的临床表现不具有特异性，包括头痛、认知功能障碍及局灶性神经系统体征。实验室检查、神经影像学及血管造影对诊断的特异性及敏感性均不令人满意；确定的诊断依赖于脑组织活检。因此，PACNS常被误诊。

　　有许多误诊为PACNS的病例常常源于对上述三个原则的错误认识：

　　（1）血管造影显示出血管病变，即被错误的认为是血管炎；

　　（2）并未充分地搜寻继发性血管炎的可能病因；

　　（3）缺乏病理学诊断。

　　PractNeurol发表一篇文章，对该病的临床、实验室检查及影像学特点进行综述，重点关注于如何避免常见的诊断误区，一起来学习下吧。

　　临床表现

　　PACNS的临床表现高度变异，最常见的症状为头痛（50%～60%）及认知功能改变（50%～70%）；没有上述症状也不能排除PACNS。

　　大多数患者也具有局灶性特征，如偏瘫、共济失调、颅神经病变、视觉症状、锥体外系体征、癫痫及脊髓病变。

　　PACNS患者通常不伴有系统性症状，如发热、寒战、体重下降等。

　　约半数病例起病年龄为37～59岁。男女均可受累，男性偏多。起病通常为亚急性或慢性，约40%患者。

　　有研究者将PACNS总结为三种临床表型：（1）复发缓解病程（「不典型多发性硬化」类型）：通过不典型的临床表现与多发性硬化区别，如痫性发作、严重头痛或急性/亚急性脑病；（2）颅内占位性病变；（3）急性或亚急性脑病。

　　神经影像学

　　1.结构性神经影像

　　当颅脑影像学提示一个或多个无法解释的病变时，应当想到PACNS可能。

　　超过90%的病例MRI可发现异常，MRI正常时可基本除外PACNS。CT也可能发现异常，但敏感性不够。

　　MRI的异常表现亦可多种多样，可概括为：累及皮质、皮质下白质及/或深部灰质的T2或FLAIR像高信号；大或小血管分布区的急性、亚急性或慢性梗死灶；类似肿瘤的占位性病变；实质或脑膜强化。

　　这些改变可被影像学医师提示为心源性脑栓塞、小血管性脑血管病（脑白质缺血）、白质脱髓鞘病变、肿瘤、感染或伴有广泛白质改变时考虑为CADASIL。上述疾病的确均为亚急性起病、伴广泛或局灶性神经系统缺损、及异常MRI改变患者所需考虑的疾病，且其中大多数较PACNS常见的多。

　　2.血管性神经影像

　　PACNS最大的误诊或漏诊陷阱源于对血管病变的不正确理解（或缺乏了解）。1988年首个PACNS诊断标准中，血管造影显示出交替的狭窄与扩张——即所谓的「串珠」样改变——被认为是PACNS具有代表性的证据。

　　然而，在脑血管造影中（包括CTA、MRA与DSA）「串珠」仅仅代表存在了血管病变，并不指有血管炎。因此，并不具有特异性。

　　另外，在活检证实的PACNS研究中，「串珠」样改变的特异性仅占30%左右。这表示大多数具有血管病变的患者并非PACNS。

　　脑血管成像中血管腔不规则的疾病包括：可逆性脑血管收缩综合征、颅内动脉粥样硬化、感染性血管炎、抗磷脂抗体综合征、纤维肌性发育不良、血管内淋巴瘤或血管影像重建过程中的伪像。因此，血管成像结果需详细评估其潜在病因。

　　另外，血管成像是正常的也不能完全除外PACNS。病理学证实的PACNS研究中显示仅有25%～43%病例血管成像具有血管改变。

　　因此，正常的血管造影并不能排除PACNS。

　　实验室检查

　　CSF检查或可帮助区分血管病变与血管炎。CSF异常的病例中90%被证明有血管炎，常常表现为蛋白升高、轻度淋巴细胞增生且糖正常。虽然许多CNS炎症性疾病均可有类似表现，其对PACNS的敏感性及特异性均有限，但是，完全正常的CSF检查结果可除外PACNS。

　　实验室检查可帮助鉴别潜在的系统性血管炎，如急性期反应物（红细胞沉降率/血清CRP）、抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗心磷脂抗体、类风湿因子、冷沉球蛋白及乙肝/丙肝血清学抗体。其中红细胞沉降率通常在继发性CNS血管炎中均升高，在超过90%的PACNS中正常。

　　病理学诊断

　　PACNS的病理学表现具有异质性，最常见的亚型为肉芽肿型（占58%），还有单纯淋巴细胞增生与急性坏死性血管炎。

　　在老年患者中，肉芽肿亚型可表现为血管壁大量β淀粉样蛋白沉积伴炎性反应——即所谓的β淀粉样蛋白相关血管炎。其中部分患者还可表现脑实质的β淀粉样蛋白沉积。

　　病理学诊断对PACNS的确诊是必需的，常可发现临床可能为PACNS病例的其他病因。一项30例临床诊断为PACNS的患者接受脑组织活检以确认，但仅有9例符合PACNS的病理学诊断，而其他病例则为高血压改变（最常见）、淀粉样血管病变、梗死、血管畸形、虫媒病毒感染或其他。

　　许多临床医师担心活检风险，然而，在有经验的医学中心，这种风险通常是很低的。一项研究显示61例接受了活检的PACNS患者，没有一例永久性神经系统损伤发生，仅有三例在活检处有微小出血。一项大型研究调查超过7000例立体定向脑组织活检手术的安全性，发现致死率不到1%，致残率为3.5%，且极少为永久性残疾。

　　不幸的是，脑组织活检对PACNS诊断的敏感性也不令人满意。比较活检结果与最终临床诊断金标准（结合病史、实验室检查、影像学检查及治疗效果综合判定），发现活检的敏感性为53%～74%。

　　为了提高发现潜在PACNS的检出率，活检应包括影像学异常的区域，并含有脑膜及脑实质，这可是敏感性提高到80%。

　　另外，病理学检查的特异性确实相当高，还可帮助鉴别诊断与发现可治性疾病。大约有75%的怀疑有血管炎的患者经脑组织活检得到最终诊断。

　　治疗

　　由于PACNS十分罕见，临床随机对照试验难以进行。

　　专家建议初始治疗可选择皮质类固醇（如静脉使用甲强龙或口服泼尼松1mg/kg/d）及环磷酰胺（可每日口服2g/kg/d或每月静脉注射）。

　　大约80%的患者对初始治疗反应良好，反应不佳者需再斟酌诊断。

　　初始治疗6个月后，通常可转为口服皮质类固醇或其他免疫抑制剂治疗，可选用硫唑嘌呤、麦考酚酸莫酯、甲氨蝶呤等。需警惕免疫抑制剂相关副反应。

　　要点总结

　　1.中枢神经系统原发性血管炎（PACNS）最常表现为头痛与认知功能下降；但任何临床体征与症状都不具有特异性；

　　2.MRI对PACNS敏感性高但特异性低；PACNS没有特异的MRI病变特征，但MRI正常可基本除外PACNS；

　　3.血管造影显示血管管腔异常对PACNS诊断的敏感性、特异性均不够，不应当被用于诊断或除外该病；

　　4.CSF通常显示细胞增多及/或蛋白升高，同样，对PACNS诊断敏感性高但特异性低；

　　5.脑组织活检是确诊PACNS的唯一方式，然而，大多数临床考虑的PACNS病例中，活检可能显示为另一疾病。