卒中后抑郁

　　概述

　　卒中指由于血栓、栓塞或出血事件造成脑血流供应的突然中断，进而导致脑组织的持久性损害。约85%的卒中为缺血性，12%为出血性。其发生率在不同年龄段的个体中差异很大：55-64岁个体的发病率为10-20/10,000人，而85岁以上者则高达200/10,000人。

　　与脑血管疾病相关的神经精神障碍临床表现复杂，包括抑郁、焦虑障碍、淡漠、认知障碍、躁狂、精神病、病理性情感表达、灾难反应、疲劳及病感失认（anosognosia）。其中，首项针对PSD的系统纵向研究显示，PSD与卒中患者日常活动功能、社会功能及认知功能的受损严重度均相关。

　　1984年发表于《脑》的研究首次发现，相比于其他部位卒中者，左前半球卒中者发生重型及轻型抑郁的风险升高。同年，首项针对PSD治疗的随机双盲安慰剂对照研究显示，去甲替林可有效治疗PSD。

　　诊断

　　DSM-5中，卒中后心境障碍的定义为：卒中所造成的、带有抑郁特质、重型抑郁样发作或混合心境特质的心境障碍。事实上，DSM-5中唯一一个脑血管疾病特异性诊断条目为重度或轻度血管性神经认知障碍。

　　对于卒中相关心境障碍患者而言，诊断标准如下：

　　▲“重型抑郁发作”：存在抑郁心境或兴趣/快感缺失，且伴有其他至少4种抑郁症状，持续至少2周；

　　▲“具有抑郁特质”：存在抑郁心境或兴趣/快感缺失，且伴有其他至少2种但少于5种抑郁症状，持续至少2周。

　　血管性抑郁的临床定义于1997年提出，1998年经由MRI扫描下的皮质下病变及白质高信号得以确认。血管性抑郁患者起病往往较晚，认知损害严重，家庭及个人抑郁史比例低；相比于非血管性抑郁老年患者，躯体功能损害较重。另外，执行功能受损和/或存在脑白质高信号进行性加重的血管性抑郁患者对抗抑郁药治疗应答较差，且病程更易迁延为慢性及复发。

　　尽管血管性抑郁与小血管缺血相关，而PSD与大血管梗死相关（腔隙性脑梗死属例外），大部分研究提示，两种临床状况具有很多相似之处，如相比于非血管性抑郁老年患者较低的家庭及个人抑郁史，更为显著的执行功能受损，以及更高的残疾程度。现有证据提示，PSD为血管性抑郁的一种形式。

　　发病率及患病率

　　相关研究遍布全球各地，引用最多的证据来自大数据库的meta分析研究。最近的一项meta分析研究共纳入了来自61个队列的25,488名受试者。结果显示，31%的患者在卒中后5年内的任一时点罹患抑郁。更早的一项研究中，这一数字为29%。另外，卒中后5年内患者出现一次或多次抑郁发作的累积比例为39-52%。

　　这些meta分析的贡献在于证明，PSD的确是卒中常见且重要的并发症之一，并反驳了先前“PSD相关数据被夸大”的观点。然而，这些研究也纳入了很多以量表主观临界值作为诊断标准的研究，同时也未能有效区分重型抑郁及其他形式的抑郁，有的研究还忽略了卒中后时间、临床设置及卒中严重度等因素对抑郁患病率的影响。

　　危险因素

　　先前探讨PSD发病危险因素的前瞻性研究很少，提出具体预测模型者更少，且无一在独立卒中患者群体中得到复制。先前所人们所探讨的PSD危险因素包括遗传因素、年龄、性别、躯体及精神疾病史、卒中类型及严重度、病变位置、残疾程度及社会支持。

　　遗传因素

　　5-HTTLPR及STin2VNTR基因多态性与卒中幸存者罹患抑郁相关。5-HTTLPR基因的表观遗传学修饰同样与PSD的发病及严重度相关，如甲基化程度升高与卒中2周及1年后的PSD独立相关，但这一结果仅适用于5-HTTLPRs/s基因型的个体；对于同一组受试者而言，较高的脑源性神经营养因子（BDNF）基因甲基化状态则与随访12个月内PSD的发生及更为严重的症状相关。

　　人口学因素

　　一项系统综述显示，性别与年龄均与PSD发病无关；上述结果在一项纳入23项研究、18,374名卒中患者的研究中得到了复制。

　　躯体及精神疾病史

　　包括高血压及高胆固醇血症在内的主要心血管风险因素似乎与PSD无关，但PSD患者存在糖尿病史的比例可能更高。个人抑郁和/或焦虑史被一致认定为PSD的危险因素，而在为数不多的相关研究中，家族抑郁史也与PSD相关。

　　卒中特征及病变位置

　　现有证据强烈提示，卒中严重度与PSD显著相关；另一方面，近期的系统综述则不支持卒中类型（如缺血、出血）或机制（如血栓、栓塞）与PSD的相关性。

　　病变位置被广泛视为PSD危险因素，但证据并不一致。如最近一项纳入了43项研究、5,507名卒中患者的meta分析显示，卒中位置与抑郁风险相关性的比值比为0.99（95%CI=0.88–1.11）。考虑到研究高度的异质性，上述结果并不奇怪。然而，连续有研究显示，左侧额叶皮质病变及接近额极的病变与PSD相关。

　　本文作者相信，初次临床卒中后2个月内的PSD与左额叶及左基底节病变相关；事实上，大脑情感存在偏侧化现象，而在治疗血管性抑郁患者时，重复经颅磁刺激（rTMS）只有在作用于左侧背外侧前额叶皮质时方可发挥抗抑郁效应；上述事实均可支持这一观点。

　　功能及认知损害

　　日常起居活动功能受损的严重程度为PSD最为一致的危险因素；然而，其关联强度相对较弱，仅能解释PSD严重度10%的方差。认知损害与PSD的相关性已较为明确，相关结果已得到了复制。然而，重性抑郁与认知损害之间的强相关性应加以注意，而近年来的meta分析并没有区分重型抑郁、轻型抑郁或存在抑郁症状。

　　社会支持

　　针对PSD与社会支持相关性的研究结论并不一致，原因很可能在于社会支持定义及评估的异质性。例如，尽管社会纽带的数量与PSD严重度似乎呈负相关，但居住状况及婚姻状态与PSD的相关性并不一致。

　　对卒中康复及死亡的影响

　　很多研究探讨了基线时的抑郁情况与6个月及更长时间后的功能及运动状况的相关性。相比于无应答患者，对去甲替林或氟西汀治疗产生应答的PSD患者日常起居功能的改善更为显著。与之类似，一项纵向研究显示，对于在12周的治疗内对去甲替林或氟西汀产生应答的PSD患者而言，其认知功能可改善至卒中非抑郁患者的水平，且持续2年以上。

　　PSD相关的死亡率升高可能是PSD后最引人注目的临床现象。此领域最早的一项研究显示，为期10年的随访期内，卒中急性期罹患抑郁者的死亡风险较无院内抑郁者高2倍以上（OR=3.4,95%CI=1.4–8.4,p=0.007）；一项类似研究显示，即便是轻度的PSD也与卒中后1年死亡率的升高相关。另一项纳入了51,119名退伍军人的研究显示，PSD患者的3年期死亡率显著高于无精神障碍诊断者。

　　PSD与死亡率的相关性可能是心血管死亡率升高的结果。心率变异性降低在抑郁与心肌梗死的相关性中扮演着病因学角色，这一因素同样与PSD相关。因此，PSD患者的自主神经功能紊乱可能与心血管死亡相关。

　　另外，抗抑郁药治疗与PSD死亡的相关性可能是此领域最富有启发性的发现（如图2）。一项为期9年的随访研究中，研究者针对PSD及非PSD患者使用去甲替林100mg/d或氟西汀40mg/d，为期12周。相比于使用安慰剂的受试者，接受活性治疗者的生存比例更高（59.2%vs.34.6%，aOR=3.7,95%CI=1.1–12.2,p=0.03）；单独分析两种药物时，上述效应仍存在，且与患者对治疗是否应答甚至患者是否抑郁无关。另一项为期7年的随访研究中，抗抑郁药的获益同样得到了体现。

　　具体到运动、认知及残疾转归方面，3项为期12个月的随访研究分别显示：为期12周的氟西汀治疗（20mg/d）在改善患者运动康复方面优于安慰剂；针对非抑郁卒中患者，12个月的艾司西酞普兰治疗（5-10mg/d）可增强受试者的认知功能；同样是针对非抑郁卒中患者，氟西汀和去甲替林可降低患者的残疾程度。

　　总而言之，与PSD相关性最为一致的两个因素为功能残疾和认知损害，而抑郁与功能损害之间存在双向联系。另外，越来越多的研究显示，卒中后使用SSRIs或有助于促进康复；这一效应独立于PSD的存在及药物对心境的影响。一项探讨西酞普兰降低卒中后残疾程度及心血管死亡的多中心随机对照研究（TALOS）正在进行中。

　　病因机制

　　与很多其他的精神障碍一样，证据显示心理、社会及生物学因素在PSD的发病机制中扮演着角色。最为一致的发现是，PSD与卒中严重度及躯体及认知功能损害程度相关。然而从病因学上讲，PSD究竟是通过一种心理“反应”机制而发病，抑或有脑损伤相关的生物学因素参与了抑郁与残疾之间的双向联系，目前尚不清楚。

　　PSD与生物学因素的相关性包括上行单胺系统改变、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴异常、前额叶-皮质下回路紊乱、神经可塑性及谷氨酸能神经传递改变、促炎性因子过多相关。然而，目前尚无一种条理清晰的解释性模型可将上述病理生理学改变加以整合。

　　通过使用转化研究方法，研究者针对啮齿类动物开展了若干项研究，试图制作PSD模型。如本文作者最早开展了相关研究，所使用的是结扎大脑中动脉的大鼠模型。结果显示，右半球大脑中动脉结扎可导致双侧半球皮质及脑干NE和DA的显著减少，大鼠出现了活动过多及其他行为改变，这些变化未见于给予伪结扎的大鼠对照。使用上述动物模型所开展的研究进一步显示，生物源性单胺及行为效应存在偏侧化现象，结扎左侧大脑中动脉时并未出现，并可持续4周。

　　近些年来，研究者重燃了针对卒中神经精神后果模型的兴趣；然而，针对临床群体探讨PSD机制的研究仍较少。有研究显示，5-HT及NE代谢物在脑脊液中的水平与PSD严重度相关。还有假说认为，上行单胺通路紊乱可通过前额叶和扣带区的调节异常导致抑郁障碍。

　　研究者逐渐形成共识：连结前额叶皮质、基底节、丘脑及杏仁核（无论位于哪个半球）的回路的缺血性病变可扰乱心境调节及执行功能；另外，上述损害似乎存在一个阈值，达到这一阈值即可能启动临床抑郁的发作。从脑网络角度出发，血管性抑郁及PSD静息功能连结模式似乎较为相似。

　　早期有研究探讨了PSD患者的HPA轴紊乱，尤其是PSD与皮质醇水平升高及皮质醇分泌负反馈调节异常的相关性。另外，很多研究开始关注促炎性因子在PSD发病中的角色，而PSD患者躯体症状严重程度的增加也与血清中IL-6水平的升高相关。事实上，HPA轴功能失调与炎性因子本身即存在双向关系。近年来，神经可塑性也成为研究热点，相关研究提示，前额叶及海马的突触改变可能参与了PSD的病因，PSD患者BDNF水平的下降也从侧面印证了这一观点。最后，一项磁共振波谱学研究发现，抑郁卒中患者的前扣带回谷氨酸盐水平存在异常。

　　综上，尽管与PSD相关的潜在生理学因素有很多，很多研究者认为，和其他与卒中无关的主要精神障碍类似，PSD可能最适合采用生物-心理-社会模式加以描述。然而，这一笼统的理论模型对我们阐述PSD具体症状的病理生理学机制帮助不大。以上讨论的病因学因素可能分别在不同形式的PSD及PSD的不同症状中扮演着更为凸显的作用，这些因素在卒中后不同时间的效应同样可能有所不同。

　　PSD的治疗

　　第一项针对PSD治疗的随机对照研究于1984年开展：相比于安慰剂组，为期6周的去甲替林（50-100mg/d）在改善HAM-D得分方面更为有效。第一项探讨SSRIs治疗PSD的研究于1994年开展，共纳入了66名患者。相比于安慰剂，西酞普兰10-20mg/d可显著改善患者的PSD症状。

　　一项meta分析纳入了16项随机对照研究，其中12项使用抗抑郁药，另外4项使用的是心理治疗，共涉及1,655名受试者。其中所使用的抗抑郁药干预方案包括：去甲替林（100mg/d，6周）、曲唑酮（200mg/d，平均32天）、西酞普兰（10或20mg/d，6周）、哌甲酯（30mg/d，3周）、氟西汀（40mg/d，12周）、氟西汀（20mg/d，6周）、瑞波西汀（4mg/d，16周）等结果显示，抗抑郁药可带来显著获益，但心理治疗却并不优于对照干预。然而，与抗抑郁药联用时，强调治疗管理、心理教育及家庭支持的简短心理社会疗法可为防治PSD带来获益。

　　需要承认的是，抗抑郁药治疗PSD并非没有风险。例如，SSRIs与出血并发症风险的升高相关，并升高老年人的跌倒风险。另有流行病学研究报告称，SSRIs与卒中、心肌梗死及全因死亡风险的升高相关。上述效应可能源自抗抑郁药与其他因素的相互作用，包括抑郁、残疾及共病躯体疾病等。

　　美国心脏学会推荐使用抗抑郁药治疗PSD，且在康复后应继续使用至少6个月。

　　PSD的预防

　　蓝色：艾司西酞普兰（65岁以下10mg，65岁以上5mg）；橙色：问题解决疗法；

　　紫色：舍曲林（63mg，50mg）；红色：氟西汀（20mg）；天蓝色：米那普仑；绿色：安慰剂

　　PSD治疗领域最主要的进展可能在于预防性治疗。首项得到阳性结果的PSD预防性治疗随机对照研究于2008年发表。该研究显示，经过为期1年的艾司西酞普兰（65岁以上5mg/d，65岁以下10mg/d）治疗，58名非抑郁卒中患者在1年内罹患PSD的比例为8.5%，而问题解决疗法组（n=59）及安慰剂组（n=59）的这一比例分别为11.9%和22.4%。在调整年龄、性别、卒中严重度及功能损害因素后，安慰剂组受试者发生PSD的风险为艾司西酞普兰组的4倍以上（aHR=4.5;95%CI=2.4–8.2,p＜0.001）。

　　最近的一项meta分析显示，接受活性药物治疗后，患者罹患PSD的风险显著降低，尤其是治疗1年，以及使用SSRI。在恶心、腹泻、疲劳及头晕等副作用的发生频率方面，SSRI与安慰剂无显著差异。

　　未来的方向

　　早在上世纪70年代，PSD被视为一种心理问题，且可能是针对卒中相关残疾的不可避免的反应。从那时起，人们在PSD的诊断、患病率、危险因素、对躯体/认知/死亡率的影响及其防治方面逐渐取得了显著的进展。对于未来研究而言，PSD的机制仍是最为急迫的需求。

　　例如，人们已经发现，IL-6与抑郁躯体症状相关，而卒中后数小时内血BDNF水平的下降也与卒中后3个月的抑郁发病相关，上述发现均可能有助于我们确定PSD具体症状的介导因素，并告诉我们，神经营养治疗及抗炎治疗可能不仅对防治PSD具有效果，对于其他卒中相关神经精神障碍可能同样如此。

　　未来研究的另一个紧迫的领域包括PSD随访至少7年后死亡率升高的机制，并阐明何种抗抑郁药可促进卒中的躯体及认知康复，甚至是在未罹患PSD的情况下。SSRIs所诱导的神经发生是一种可能的机制。