孤独症脑结构性关联异常

　　孤独症(autism)又称自闭症，是广泛性发育障碍(pervasivedevelopmentdisorder，PDP)中最为典型和常见的一种疾病。近些年西方的学者研究发现该病症有逐年增加的趋势¨。早期的学者们从行为的角度出发，将孤独症患者的行为表现划分为交流障碍、刻板行为和社会化功能障碍等三个方面。随着脑成像技术的成熟和运用，研究者们开始对孤独症患者的大脑结构进行大量详细的研究。尽管众多研究争议不断，但是结构性成像(structuralMRI)得出了比较一般的结论：患者刚出生不久脑体积迅速增长，大脑白质和灰质的异常增加对行为认知功能产生重要影响。即患者大脑结构性关联异常是各种认知活动障碍的重要生理基础。

　　l孤独症脑结构性关联

　　所谓关联，指存在于两个或者多个脑区之间的结构和功能上的联系性。主要包括存在于脑区之间的神经回路——结构性关联，以及“远距离时空上的神经生理事件临时性相关”——功能性关联。大脑的各种机能都是通过皮层之间的互相联系而产生的各种关联组合在一起得以实现的。孤独症患者的大脑关联研究基于此假说。脑成像研究认为，孤独症儿童的脑体积增长异常和小脑异常等可能是其致病的生理基础。一直以来，关于孤独症患者脑体积的测量都是研究的焦点内容。有研究表明：孤独症患儿在刚出生时其脑体积与正常新生儿没有差异，但在之后的幼年时期脑体积增长明显加快，显著大于正常儿童。脑体积增大会对白质与灰质的结构和功能产生重要影响。白质纤维束是结构性关联的基础，白质纤维束的过度增长是否意味着皮层上各个水平的神经关联性增强，而神经纤维关联的变化又如何影响脑皮层(灰质)的结构及功能，这些都是亟待解决的问题。

　　2孤独症脑结构研究证据

　　2.1孤独症脑体积研究孤独症患者脑体积研究

　　历来都是该领域的热点研究问题。Courchesne等在这方面做了很多的尝试：首先，他们的研究表明孤独症患儿绝大多数的脑体积都会异常增大，之后又以个案追踪的形式对15名孤独症患儿从出生至14个月进行了四次测量，发现其脑体积的增大是从6至14个月开始的，而在出生时并无异常变化。其他学者们的研究也有类似的发现，CodyHazlett等的大样本调查研究表明：在控制了社会经济地位、信仰和性别等因素之后，对0～3岁的受试者进行了4次测验。结果发现患者从3岁开始头围的增长最为明显，而这些异常增大的现象似乎是从出生后12个月开始的。这些研究均表明，第一，孤独症患者脑体积的异常增大可能首先表现在出生后的几个月，但是新生儿的大脑是正常的;第二，异常增长会在1岁左右突然出现，且具体时间不定;第三，儿童早期迅猛增长之后，其体积又会相对缩小，但其控制机制仍不确定。学者认为，这种异常的增长方式会给患者的社会生活适应带来困难。儿童早期神经髓鞘化、突触形成及生长的异常也会导致脑神经连接的紊乱¨。

　　2.2孤独症脑白质研究脑成像研究显示，脑白质对神经网络中信息传递起重要作用。结合孤独症患者行为表现及脑体积的异常增大现象，研究者们普遍认为其脑关联性可能受到损害。究竟脑体积的增大是普遍增大还是局部增大，是否有比率上的变化?Herbert等利用MRI技术对7至11岁的17名孤独症患者和15名正常被试的大脑、小脑、脑干和脑室等区域进行比较研究，结果发现大脑的各个皮层下结构普遍比正常被试体积增大，而实验组与控制组的大脑整体体积并无显著差异。该研究还有三个注意点：第一、孤独症男孩大脑皮层的白质表现出不合比例地增大趋势;第二、大脑皮层和海马一杏仁核回路有不匹配性的减小趋势;第三、与控制组相比，孤独症组的白质体积显著增大。该研究认为，大脑的白质增加存在区域上的差异性。而Carper等¨则认为这种增大现象较为普遍：前额叶、颞叶和顶叶都有增大的迹象，只是在枕叶没有发现。CodyHazlett等也持普遍增大的观点，即颞叶白质增加9%，而顶枕叶结合区增加5%。

　　另外，DTI技术为研究脑白质的结构完整性提供了很好的测量工具。Barnea—Goraty等首次运用DTI技术对孤独症患者和正常儿童的整个大脑进行测量，发现实验组的胼胝体、腹内侧前额，左颞叶和枕叶等区域的水分子向异性与控制组相比明显减少，实验组差异显著区域的结构也存在明显缺陷。TimothyAKeller等用DTI对10至35岁的实验和对照组被试进行白质结构完整性测定。研究发现大脑间体、联合皮层大部、右侧内囊晶状体区的水分子向异性较低。大脑问体和胼胝体主要负责整个大脑左右半球和前脑与后脑的链接;右侧内囊区则包括了大量白质纤维束，负责后丘脑投射。这些区域的结构完整性受损必将影响包括各个脑区在内的右侧半球长时程信息交流。脑皮层组织中的水分子向异性低说明其神经纤维束的密度下降，纤维的髓鞘化程度下降，纤维方向的一致性下降。

　　上述研究说明，白质体积的增加并未对结构性关联起到帮助作用，反而因为关联紊乱导致必要的神经关联程度较低。功能磁共振成像(fMRI)的研究也发现，成年孤独症患者大脑在几个任务上的同步激活：社会含义归属、语言加工、工作记忆、视觉表象等都是皮层关联下降所导致的紊乱?。

　　2.3脑灰质研究尽管关于白质的研究报告居多，但灰质研究也有逐年增加的趋势。灰质是脑神经元胞体的主要集中地，其结构和功能发生变化会对整个大脑机制产生重要影响。

　　Lotspeich等曾对52名孤独症患儿的大脑皮层检验，发现其灰质存在不同程度的增加迹象。Carper等不仅在前额和顶叶区发现了白质增加，且前额和颞叶的灰质也有增加。早期研究由于技术手段的限制，对灰质的形态和功能探索存在很多争议。EricPeterson等运用三维成像形态描述法(VBM)对23名孤独症儿童和正常儿童的父母的灰质体积进行研究，发现除性别差异之外，两组被试的灰质总体差异并不显著，且组问比较无病理学差异性。主要存在的差异是左侧小脑半球前部容量相对减少。灰质从左侧中央后回延伸到中央前回以及右侧前回都有明显的体积增大。另外，左侧后小脑半球传过纺锤体回进入楔形区域，两侧侧中枕叶回，双侧颞上回等部也有明显增大。而增大并不显著的区域是双侧额叶中回，下颞叶回，左下和中额叶回，左上顶小叶，和前扣带回等部。运动感觉皮层、左侧下前回和上顶小叶等区都与社会性认知功能有关，被称之为“镜像神经元系统”。且前额内侧上回与对他人心理感知有明显相关，这些区域灰质结构的异常增大势必会影响其社会化功能。

　　由于研究手段、被试类型和统计方法的不同，导致多数成像研究难以获得相一致的结论。例如，关于海马体积的测量就得出了截然相反的结论。。尽管存在争议，但孤独症患者脑体积不同程度的增大是不争的事实。Boddaert等发现，在颞上回间部双侧灰质减少，该区域的激活与运动知觉和心理理论有关，Hadjikhani等通过对灰质厚度的测量发现，灰质较薄的地区与镜像神经系统有关。这些区域包括：前后中央回，额下回，额中会，颞中回等，且这些区域与社会交往活动有密切相关。DonaldCRojas等利用VBM对24名孤独症患者和23名正常被试进行灰质扫描，发现在控制年龄和灰质总体积的前提下，实验组的额内侧回，左侧前中央回，右侧后中央回，右纺锤体回，尾式核，左侧海马都明显增大。在控制总体灰质的前提下，刻板行为测量与尾式核、前额、颞叶以及小脑都有明显地偏相关。社会认知和交往缺陷也与尾式核、小脑、梭状体、前额和颞叶等区有关。不论是体积的增加还是灰质厚度的变化，上述的研究结果都表明灰质结构的变化对社会认知和行为的产生及发展都有极为显著的影响。另外，关于海马体积的增减问题，孤独症研究始终争论不休，DonaldCRojas等人的研究也是首次运用VBM对海马的体积进行了测定。

　　孤独症患者社会化功能缺失一直都是学者们所关注的话题，面孔识别又是社会化信息加工的核内容之一。早期fMRI的研究发现孤独症患者对脸部表情具有认知加工能力，然而纺锤体灰质(fu—siformgyrus，FG)和其他支持面部加工的脑区活跃性都会明显降低，这种现象的神经机制还不是很清楚。大脑结构性发育异常会导致神经突触和神经元的过分增长，这种过度增长的神经突触和神经元导致了功能的不协调，纺锤体是大脑在对社会化信息尤其是面孔信息加工时重要脑区。那么，是否因为该区域产生病理性变异而导致孤独症患者的脸孔识别功能发生障碍呢?ImkeA.J.vanKooten等假设，纺锤体灰质能够表现出孤独症患者病理性异常形态的改变，这些改变包括神经元密度、神经元总数和细胞体平均体积。他们借助立体测量手段对7名死后的孤独症患者大脑和10名正常大脑的纺锤体及其各个皮层进行了测定，结果发现患者在纺锤体III层的神经元密度，III，V，VI层的神经元数量，以及V和VI胞体体积都有下降。而这些结构上的改变在初级视觉皮层或者整个大脑上都没有发现。孤独症患者在进行面孔识别加工时纺锤体回的激活减弱，上述研究发现纺锤体的III和V层上其神经元总量下降，说明面孔加工网络与纺锤体回之间缺乏必要的联系。大量的神经纤维从纺锤体回发出进入杏仁核以及前额的两个区域：额下回和框额皮层。可以推断，纺锤体通过枕叶下回接受来自视觉皮层的信息，让后将其传送到更广泛的皮层和皮层下结构。另外，研究发现孤独症患者在复杂客体的实验背景下没有表现出异常，只对脸孔加工的缺陷已经说明其社会化发展的缺陷。说明孤独症患者的脸孔知觉缺陷并非由边缘结构损伤所致。

　　3小结

　　总之，关于孤独症脑神经关联(结构与功能)的研究近些年来层出不穷。针对患者行为缺陷和神经关联不足的情况，有学者提出了“神经关联不足”(underconnectivity)的观点，该观点认为孤独症患者大脑个区域之间缺乏必要的联系性，导致区域间协同作用能力下降，最终导致功能性的障碍。针对脑体积增大和局部脑结构异常的现象，也有学者提出了孤独症患者“神经关联过度”(0verc0nnectivity)的假说，即脑神经局部的过度增长导致局部神经关联紊乱，而功能区之间的神经关联不足，使得低等功能区无法接受来自高级功能区的信息反馈。尽管上述两种观点也得到了相关实证研究的支持，但学界对研究结果的争议仍然不断。该类研究之所以存在大量争议，笔者认为可以从以下几个方面予以考虑：首先，孤独症是一种外在表现较为复杂的神经障碍，不同患者的表现形式可能所引发的脑区活动是不一致的;第二，该类研究的样本量一般偏少，其结果难以具有代表性;第三，研究手段的不同也是导致结果差异的一个重要原因。未来研究可以通过不断提高研究手段对存在争议的结果进一步加以证实。如近几年来逐步兴起的DTI技术就能很好地反应孤独症患者大脑白质的分布情况，是对早期脑容积扩张研究结果的进一步挖掘和拓展。

　　尽管孤独症的脑结构性研究还不够成熟，存在的问题和争议还耐人寻味，但是通过先进研究技术的不断更新应用和研究理念的不断提高，打开孤独症患者大脑生理机制这一“黑箱”的时日也是指日可待。