甲状腺髓样癌的靶向治疗！

概述

RET原癌基因的生殖细胞突变是遗传性疾病所致甲状腺髓样癌（MTC）的关键发病机制，即便是散发型MTC，50%的患者也具有体细胞突变。

与分化型甲状腺癌的染色体易位不同，点突变是MTC中RET突变的最常见形式。两个最常见的突变位点分别位于外显子634和918，前者发生于85%的MEN2a型，而后者发生与95%的MEN2b型和80%的散发型MTC。

即便对于没有RET突变的MTC，由于其他因素(如EGFR)导致的RET信号传导通路的激活也可能是肿瘤发生发展的重要因素。此外，RET可以激活下游的RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT及JAK/STAT这3条肿瘤生长的重要信号传导通路，因此RET成为MTC潜在的治疗靶点得到了广泛的关注。

虽然外科手术能够治愈80%的MTC，但仍有50%的患者今后会出现区域淋巴结的复发，另外有15%的患者会出现远处转移。与分化型甲状腺癌不同，MTC细胞并不摄取碘，因此无法接受放射性碘治疗。以往，细胞毒药物是治疗晚期MTC的主要手段，常用的药物包括多柔比星、氮烯咪胺和卡培他滨。但MTC并不是一种对于化疗敏感的肿瘤，因此上述药物的肿瘤缓解率有限，即便个别患者有效但缓解率往往很短。所以，针对这部分患者，临床迫切需要高效低毒的抗肿瘤药物。

MTC的主要靶向治疗药物

凡他尼布

凡他尼布(vandetanib，ZD6474)是一个抑制RET、血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)和表皮生长因子受体(EGFR)的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。临床前研究证实凡他尼布对野生型和突变型RET均有很强的抑制作用。在随后的一项Ⅱ期临床研究中，Wells等采用凡他尼布单药(300mg/天)治疗了30例晚期遗传性MTC患者，肿瘤缓解率达到20%。此外，53%的患者治疗后肿瘤稳定超过半年，中位无进展生存(PFS)期为27.9个月。

基于这项研究的结果，一项名为“ZETA”的全球多中心随机对照研究随后开展，旨在比较遗传型或散发型MTC患者接受凡他尼布与安慰剂的疗效。该研究共入组了331例晚期MTC患者，以2:1随机的方式给予凡他尼布(300mg/天)或安慰剂的治疗，并且规定血清降钙素必须高于500pg/ml的患者才能入组，从而排除疾病相对惰性的患者。基于Ⅱ期临床研究的结果，接受安慰剂治疗的患者允许在疾病进展后接受凡他尼布的治疗，因此该研究的主要终点设为PFS。结果显示，凡他尼布组获得了明显高于安慰剂组的肿瘤缓解率(45%对13%，P<0.001)，而安慰剂组的肿瘤缓解是在后续交叉至凡他尼布组后获得的。

此外，凡他尼布组血清降钙素和癌胚抗原(CEA)水平下降超过50%的比例分别为69%和52%，也显著高于安慰剂组。在主要研究终点方面，凡他尼布组中位PFS仍未达到(推测约为30个月)，显著优于安慰剂组的19.3个月[风险比(HR)=0.46，P<0.001]。

在亚组分析方面，并没有发现哪些亚组患者无法从凡他尼布的治疗中获益。在RET突变检测方面，该研究既需要检测最常见的M918T突变，也需要检测6个最常发生突变的外显子(10、11、13、14、15和16)，41%的入组患者由于肿瘤样本的欠缺被认定为RET突变未知。

有趣的是，RET突变患者的PFS获益(HR=0.45)与突变未知患者的类似(HR=0.49)。在M918T突变方面，具有该突变患者的肿瘤缓解率(54.5%)似乎高于未突变患者(30.9%)和突变未知患者(33.3%)，由此推测RET通路可能被其他因子所激活，当然也不能排除未突变患者的疗效是因凡他尼布抑制了VEGFR和EGFR所致。在安全性方面，凡他尼布最常见的毒性包括腹泻、皮疹、恶心、高血压和疲劳，但3/4级毒性中仅有腹泻的发生率超过10%(11%)，仅有12%的患者因毒副反应停药。需要引起注意的是，凡他尼布具有引起心电图Q-T间期延长的反应，因此有必要在治疗中定期检测心电图和电解质的变化。基于这项研究的结果，美国FDA于2011年4月批准了凡他尼布治疗晚期MTC的适应证。

卡博替尼

卡博替尼(cabozantinib，XL-184)是一个近年来备受瞩目的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其同时抑制RET、VEGFR-2和MET。对于MTC，MET及其配体肝细胞生长因子(HGF)也被证实与MTC的发病因素有关。此外，研究发现MET也参与了VEGF表达的上调，因此同时抑制RET、VEGFR-2和MET可能会产生协同效应。

首先在一项Ⅰ期临床研究中，卡博替尼的最大耐受剂量被确定为175mg/天。在入组的37例MTC患者中，29%获得了肿瘤缓解，41%的患者治疗后疾病稳定超过6个月。

鉴于这项Ⅰ期临床研究的突出疗效，一项名为“EXAM”的全球多中心随机对照研究随后开展。该研究入组了330例晚期MTC患者，以2:1随机的方式接受卡博替尼(140mg/天)或安慰剂的治疗，并且不允许进行后续治疗组交叉。初步结果显示，卡博替尼组的肿瘤缓解率为28%，血清降钙素下降超过50%的比例分别为45%。在主要研究终点方面，卡博替尼组的中位PFS期显著优于安慰剂组(11.2个月对4.0个月，HR=0.28，P<0.0001)。与凡他尼布的研究类似，亚组分析显示所有亚组患者均能从卡博替尼的治疗中获益，包括RET突变阴性和未知的患者。常见的3/4级毒性包括腹泻(16%)、手足综合征(13%)、疲劳(9%)、高血压(8%)，总体上患者对治疗的耐受性良好。

虽然从中位PFS来比较，卡博替尼的数据表面上“逊色”于凡他尼布，但似乎“EXAM”研究中的入组患者具有更多的不良预后因素。例如，要求患者必须在入组前14个月内具有符合RECIST标准的肿瘤进展，大约20%的患者在入组前已经接受过酪氨酸激酶抑制剂的治疗，50%的患者具有骨转移等。此外，该项研究的意义在于，由于不允许后续治疗交叉，能够进行客观的总生存(OS)的比较，当然也不排除凡他尼布上市后对这一研究终点的影响。基于这项研究的结果，美国FDA于2012年11月批准了卡博替尼治疗晚期MTC的适应证。

在2013年的ASCO会议上，EXAM研究更新报道了疗效与RET基因突变的数据。对于存在RET突变的患者，卡博替尼组的中位PFS期显著优于安慰剂组(60周对20周，HR=0.23，P<0.0001);与此相反，卡博替尼在缺乏RET突变患者中的优势并不明显(25周对23周，P=0.21)。目前，在使用凡他尼布或卡博替尼前是否需要常规检测RET突变还存在争议，美国FDA并没有相关要求，而欧洲EMA在批准药物上市同时也指出RET基因突变状态阴性或未知的患者可能获益有限。但好在这两种药物均具有抗VEGFR的作用，而后者也被证明是MTC的有效作用靶点。

小结

综上所述，由于RET基因在MTC驱动作用的研究发现以及一系列的药物开发，MTC的靶向治疗已经成为晚期MTC的标准治疗。后续的研究包括阐明可靠的疗效预测因子，特定治疗靶点的优化组合以及克服特定基因突变导致的肿瘤耐药。