妊娠：别忽略Graves'病

在哺乳动物中，甲状腺激素对神经系统的发育尤为重要，孕期数月的甲状腺功能不足可以导致不可逆脑损伤。这也是许多国家开展先天性甲状腺功能减退筛查的原因。甲状腺激素对于正常妊娠同样很重要，母体的甲状腺疾病会大大增加妊娠并发症的风险，如流产，并可危及儿童将来的健康。孕期Graves'病（GD）如治疗不当甚至可能危及孕妇和胎儿生命。

1、妊娠对GD患病率的影响

GD系育龄期女性甲状腺功能亢进（简称甲亢）的最常见的病因。GD的致病原因主要系体内含有针对TSH受体（TSHR）的抗体（TRAb），该抗体存在于90%以上的GD患者中，其可以模拟TSH的作用与TSHR结合，发挥与TSH类似作用，引起GD特征性临床表现。

一项来自丹麦的研究显示[1]，孕期和围孕期甲亢的患病率波动较大（见图1），在早孕期，妊娠可加重甲亢，产后（尤其在产后3个月~18个月）甲亢常常复发或加重。大部分妊娠伴GD患者在孕后半程开始缓解。早孕期甲亢加重可能与高滴度的人绒毛膜促性腺激素（hCG）水平有关；同时，高hCG水平作用下可能使早孕期未被诊断的亚临床甲亢进展为显性甲亢。由于未经治疗的甲亢可能使妊娠复杂化，建议甲亢患者推迟妊娠，直至治疗后甲状腺功能正常稳定再备孕。

2、妊娠期甲状腺功能的变化

国内和国外指南均推荐，妊娠期甲状腺疾病的诊治需采用妊娠3个期方法特异的参考值范围。TSH通常是反映甲状腺功能的最敏感指标，如TSH低于正常，则继续检测总T4/游离T4和总T3/游离T3。T3和T4轻微的变化常导致TSH更明显的变化，这种变化依赖于正常的甲状腺-垂体的反馈。而早孕期甲状腺生理发生变化，尤其是新形成的子宫-胎盘单元通过以下机制干扰甲状腺-垂体轴功能，使得孕期甲状腺功能的评估不同于普通成人：

（1）Ⅲ型脱碘酶（DIO3）活性增高[2]：胚囊植入后（孕4周左右），发展中的胎盘和子宫壁的DIO3活性明显增高，使T4更多地转化为无活性的rT3，使得通过胎盘转运的T3、T4减少，为了代偿增高DIO3活性，母体需要产生更多甲状腺激素，这也使得部分妊娠前维持甲功正常的妇女在早孕期需要增加左旋甲状腺素片的剂量可达50%左右。

（2）hCG增高：妊娠初期胎盘分泌大量hCG，在8周~10周达到高峰。hCG与TSH结构相似，具有微弱的TSHR激动作用，能够刺激甲状腺分泌过多甲状腺激素，抑制TSH分泌,使血清TSH水平降低。在孕7周后，高hCG对TSH的抑制作用明显超过DIO3的效应，导致TSH中位数、参考上限和下限均开始下降，故应建立“妊娠特异性”参考值范围。然而，在孕第1期TSH每周均有变化（见图2）。建议在未建立“妊娠特异性参考范围”的地区，孕6周前可以采用非孕期TSH参考范围；孕9周~12周，TSH参考下限接近0.1mIU/L（孕10周~11周甚至可低于0.1mIU/L）。而孕第2和第3期，TSH参考下限仍可以采用非孕期TSH参考下限。孕9周~12周，游离T4参考范围较非妊娠妇女轻度增高（5%左右）。在孕第2期，尤其是孕第3期，游离T4低于非妊娠妇女参考范围。

（3）甲状腺激素结合球蛋白（TBG）增高：孕期由于雌激素水平的增高，甲状腺激素结合球蛋白水平增高，孕7周~16周，TBG逐渐增高达翻倍，导致循环中总T3和T4水平增高达50%。在实践中，在孕7周~16周之间，总T3和T4每周增加5%，16周时增加达50%，此水平维持至孕期结束[4]。TBG增加也是导致部分甲减妇女孕期需要增加左旋甲状腺激素剂量的因素之一。

3、妊娠期甲亢的诊断

如上所述，孕期无论是TSH还是T4的参考范围都是动态变化的，且常常缺少妊娠期和方法特异的参考范围，使得孕期甲亢的诊断常常面临挑战。如血TSH低于妊娠期及方法特异的参考范围下限,而血FT4处于妊娠期及方法特异的参考范围内,提示亚临床型甲状腺毒症；如血TSH低于妊娠期及方法特异的参考范围下限,血FT4高于妊娠期及方法特异的特异参考值上限,提示已出现临床甲状腺毒症。

妊娠期甲状腺毒症的常见病因为GD，约占85%，少见病因包括妊娠甲亢综合征（SGH）等。如果孕妇出现甲亢的典型临床表现和生化异常，则需要考虑妊娠合并GD。二者的区别在于前者存在自身免疫反应的临床证据、合并甲状腺肿大、突眼及TRAb阳性（少部分患者可阴性）。后者常常伴有呕吐、血hCG升高明显（可超过180000U/L）以及TRAb阴性，发生在妊娠前半程。因此，根据甲状腺功能检测确定为妊娠期甲状腺毒症后，还需根据病史、有无甲状腺肿大、有无突眼及甲状腺自身抗体检测结果等,排除SGH后,妊娠合并GD甲亢的诊断才可以成立。如对孕早期生化诊断甲亢有疑问，可先选择观察、复查甲状腺功能，而不用抗甲状腺药物。在美国一项对25765例早孕妇女筛查甲状腺功能不全的研究中，发现生化诊断亚临床甲状腺机能亢进症与不良妊娠结局之间并无关联，这类患者无需ATD治疗[5]。

4、妊娠期甲亢的治疗

妊娠期甲亢首选抗甲状腺药物（ATD）治疗。如何合理应用ATD治疗妊娠甲亢一直是颇具争议的一个问题。目前没有证据表明对亚临床甲亢的治疗能够改善妊娠结局,且对其治疗可能对胎儿造成不利影响,因此国内外指南均不推荐给予治疗[6-7]。对于有明显心悸等高代谢症状者,可给予β受体阻滞剂（如普萘洛尔）口服以缓解症状，但一般疗程不宜超过6周,以免发生胎儿宫内发育迟缓、心动过缓、新生儿低血糖[8]。

因ATD在母体内也会通过胎盘进入胎儿体内，增加了胎儿患甲状腺功能减退和其他异常的风险，故妊娠合并甲亢若需ATD治疗，在用药的选择上需谨慎。ATD主要包括硫脲类和咪唑类，前者主要是丙基硫氧嘧啶（PTU），后者包括甲巯咪唑（MMI和CMZ），二者均可通过胎盘屏障。二者最主要的副作用是粒细胞减少症和肝功能受损。事实证明，在美国，PTU是导致药物性肝衰竭需接受肝移植的第三大常见原因[9]。国内外临床指南均提出仅在少数情况下首选PTU治疗甲亢，其一即为早孕[7,10]。

PTU和MMI均可通过胎盘屏障，关于二者通过胎盘屏障的能力尚无定论。一般认为，PTU胎盘通过率较MMI更低，可能与PTU较MMI在生理PH下能更广泛结合白蛋白而相对不易通过胎盘屏障[11]，但也有研究显示二者的胎盘通过率是相近的[12]，从这一角度提示，对ATD的选择更应该关注其致畸作用，衡量其他不良反应的严重程度。

孕期ATD治疗的孕妇后代出生时畸形的发生率达2%～3%,2岁时可检测到的出生缺陷接近6%，MMI通常被认为具有更强的致畸作用。目前，服用MMI治疗的甲亢孕妇的后代出现头皮缺损等畸形的报道相继增多,严重者称甲巯咪唑相关胚胎病[13-14]。来自日本和丹麦的多项研究显示[15-18]，MMI/CMZ所致畸形发生率较预期要高，在孕6周~10周服用MMI/CMZ的妇女后代中出生缺陷比例高达1/30,发生率最高的系各种类型腹壁缺陷，其次是先天性皮肤缺损（头皮缺损）、消化系统（食道和其他闭锁）、眼部、尿路畸形、呼吸道（choanal闭锁）和循环缺损（心脏室间隔缺损）（见图3）。丹麦的大样本研究中同样观察到PTU暴露引起的畸形（1/40，见图3），与PTU暴露相关的畸形主要包括颜面和颈部畸形（耳前窦和囊肿），泌尿系畸形（全部发生于男孩,且主要为肾盂积水），提示早孕期使用PTU治疗也可引起后代发育缺陷。尽管PTU暴露明显轻于MMI/CMZ暴露所致畸形,但是多数患儿仍需接受手术治疗。进一步分析发现,甲亢孕妇在早孕期间常规从口服MMI/CMZ转换为PTU治疗,其中仍有8.7%儿童存在出生缺陷，即未显示这种药物更换可预防出生缺陷的发生。而且与MMI相关的发育缺陷仅见于母亲在妊娠7周之后才将MMI/CMZ更换为PTU者,与PTU相关的发育缺陷见于母亲在妊娠6周时开始服用PTU者，提示ATD暴露风险的主要时期是孕6周～10周，即胎儿器官形成期，同样也是其他致畸药物的主要危险期。因此他们推荐，如果妇女在孕6周前停用ATD治疗，后代发生先天性缺陷的风险可以降到最低。

由于未经治疗的甲状腺功能亢进可能严重影响孕妇的健康，并可能导致胎儿死亡。因此，妊娠期间显性的甲状腺功能亢进症应予以治疗，妊娠早期不应普遍禁止使用ATD。但是选择更合适的治疗策略是必要的。

5、孕前咨询

基于减少ATD相关出生缺陷的风险及程度需要，应书面告知接受ATD治疗的育龄期女性一旦月经出现推迟,应最晚在1周内进行妊娠试验检查,一旦妊娠试验阳性,需及时就诊接受甲状腺医生指导。

而医生应根据：（1）最近的甲状腺功能测试和TRAb测量的结果；（2）需要的ATD剂量;（3）临床状况，评估是否可在妊娠第5周停用ATD。应尽量限制在胎儿器官发育的关键时期即妊娠6周~10周这一时期使用ATD。如之前ATD治疗已超过6个月~12个月,且最近甲功检测已正常,通常在妊娠6周~10周停服ATD而仅密切观察（建议在孕前三个月进行每周一次的甲功检查）。如因显性甲亢，需起始或不能停服ATD,在孕早期应予PTU口服，因为PTU所致出生缺陷相对较轻。人群中ATD使用所致粒细胞减少和出生缺陷发生风险相当，远高于肝功能衰竭。如果只关注妊娠期使用ATD的副作用，出生缺陷的发生频率比其他类型的严重副作用高出75倍左右（见图4）[19]。对于拟妊娠妇女，推荐在妊娠前停用MMI更换为PTU治疗。对于年轻女性患有严重GD者,也可考虑手术治疗。

孕期ATD停用后甲亢复发常见于以下患者：ATD起始治疗<6月、TSH抑制、T3水平相对较高、TRAb滴度高、甲状腺明显肿大、活动性眼病及合并其他提示甲亢活动的体征。这类患者如怀孕，应在孕早期将MMI/CMZ更换为PTU治疗（孕5周开始），剂量更换比例为1∶20[如200mgPTU（100mg一日两次）替换10mgMMI一日一次][20]。

6、胎儿甲亢和甲减

胎儿甲状腺自孕10周~12周开始有聚碘功能，然而，在怀孕前半程胎儿的甲状腺激素几乎全部来自母体。TSH受体刺激性抗体（TSI）可以通过胎盘进入胎儿体内，引起胎儿在孕20周左右（严重的病例中可更早）出现甲亢[21]。原则上，母体如为甲亢，则胎儿亦为甲亢，治疗母体甲亢的ATD亦可以通过胎盘从而治疗胎儿甲亢。然而，当ATD能够控制母体甲功正常时胎儿常常被过度治疗而导致胎儿甲减[22]。因此孕期母体使用ATD剂量应尽可能低，维持TSH低于参考范围低限。ATD+左旋甲状腺素（阻断+替代）的治疗方案的原则系利用相对过量的ATD控制甲亢，为了维持甲状腺功能正常，常常加用左旋甲状腺素。如用于孕期甲亢的治疗，相对高剂量的ATD可能导致胎儿严重甲减，故不适合于孕期。

GD的孕妇的胎儿尚需考虑其他情况：一是孕妇处于甲亢活动期，孕期一直接受ATD治疗，可能出现新生儿甲亢。如孕晚期TRAb高于正常上限3倍以上则新生儿甲亢的发生风险增加[23]。另一方面，孕前甲亢控制或孕晚期甲亢缓解的患者出现产后甲亢复发。产后甲亢复发需与产后甲状腺炎相鉴别，后者引起的严重甲状腺毒症常发生在产后3月内，并且甲状腺毒症状态很快被甲状腺机能减退代替。而GD常常在生育3月后出现，可伴随眼部症状，TRAb阳性，血清T3较T4增高更明显，B超常常提示甲状腺血流丰富，由此可与产后甲状腺炎导致的甲状腺毒症相鉴别。

总之，足量的甲状腺素对于正常妊娠非常重要。对年轻女性进行GD治疗时都应考虑将来怀孕的可能性。接受ATD治疗的妇女，应尽早确认妊娠诊断，如果确诊为妊娠，应立即与负责甲状腺治疗的医师联系。妊娠期继续/停止ATD的计划应该在妊娠第5周进行。治疗医师有责任对患者进行相应的教育，并在接诊一名新的ATD治疗GD孕妇时能做出是否可停用ATD的决定。