【合理用药】甲亢药物治疗疗程不能短吗？甲亢合并肝功能损害：诊断思路与治疗方案有哪些？

　　【合理用药】甲亢药物治疗疗程不能短吗？

　　抗甲状腺药物治疗、放射性碘131（131I）治疗和甲状腺次全切除手术是甲状腺功能亢进（简称“甲亢”）的三种治疗方法。其中，药物疗法以其疗效明确、简便、无创、并发症少，以及不会造成永久性“甲状腺功能减退”而在临床上应用最广；而抗甲状腺药物治疗的不足之处是疗程较长，停药后容易复发。下面笔者就药物治疗涉及的一些关键问题为公众做一简单介绍。

　　1.哪些患者适合采用药物治疗？

　　药物治疗甲亢的适应证有：病情较轻、甲状腺肿大不严重者；年龄在20岁以下、孕妇、年迈体弱或合并严重心肝肾等器官疾病不宜手术者；手术后复发，且不宜用放射性碘131治疗者；放射性碘131治疗后的辅助治疗者。

　　2.抗甲状腺药物有哪些？

　　硫脲类药物是治疗甲亢的基本药物，主要包括丙硫氧嘧啶（PTU）和甲巯咪唑（他巴唑），其共同的作用机制是抑制甲状腺激素的合成，但对已合成的甲状腺激素不起作用，也不能阻止甲状腺激素的释放。丙硫氧嘧啶还可在外周组织中抑制甲状腺素（T4）转变为活性更高的三碘甲状腺原氨酸（T3）。

　　一般说来，甲亢药物治疗首选甲巯咪唑，因其作用较强、药效稳定、肝毒性小、患者的依从性较好。但妊娠期甲亢（主要指妊娠早期）、T3型甲亢患者则应首选丙硫氧嘧啶，伴白细胞减少的甲亢患者也宜选用丙硫氧嘧啶。

　　3.如何服用抗甲状腺药物？

　　丙硫氧嘧啶的半衰期仅为2小时，药效短，故需每日服药3次；甲巯咪唑的半衰期为4~6小时，作用可维持24小时，故可将全天药量于早晨一次顿服，疗效等同于每日分3次口服。

　　服用抗甲状腺药物后，需要等1~2周时间，待甲状腺内已储存的激素消耗至一定程度后才能见效。而要将甲亢患者的高代谢状态降至正常水平，则需要4~8周。

　　4.抗甲状腺药物剂量如何调整？

　　甲亢的药物治疗可分为“控制”、“减量”和“维持”三个阶段。

　　在“控制阶段”，可根据患者病情的轻重给予丙硫氧嘧啶100~150毫克，每日3次，或甲巯咪唑10~15毫克，每日3次。一般1~2周后起效，经过4~8周可使甲亢症状缓解，T3、T4恢复正常。

　　“减量阶段”是指，每2~3周减一次药量，丙硫氧嘧啶每次减50~100毫克，甲巯咪唑每次减5~10毫克。

　　经过2~3个月，当患者病情控制良好，每日丙硫氧嘧啶用量为25~100毫克，甲巯咪唑为2.5~10毫克时，即可转入“维持阶段”，这一阶段至少要持续1.5~2年。

　　须注意的是，在用药的任何阶段，尤其当患者遭受感染或精神受创时，需加大药量，待病情稳定后再逐渐减量。

　　5.抗甲状腺药物有哪些常见副作用？

　　抗甲状腺药物的副作用主要有白细胞减少、肝功能损害及药物性皮疹。对于白细胞减少，在患者用药之前及用药期间需经常检查血常规。当白细胞低于4×109/升，中性粒细胞低于2×109/升时，则须加用升白细胞药物（如利血生、鲨肝醇、维生素B4）。如果经过上述治疗，患者白细胞仍低于3×109/升，中性粒细胞低于1.5×109/升，同时伴有发热、咽痛、关节痛等粒细胞缺乏症状时，要立即停药，同时给予对症治疗，以免导致严重感染甚至危及生命。

　　对于药物性皮疹，可加用抗过敏药物或换用其他硫脲类药物，一般不必停药。倘若皮疹严重，如成剥脱性皮炎，则须立即停药，并采用糖皮质激素治疗。

　　对于肝功异常，首先要区分究竟是甲亢本身引起的，还是抗甲状腺药物所致。如果肝功异常发生在抗甲状腺药物治疗之前，说明是由甲亢本身引起，可以在保肝治疗的同时，应用抗甲状腺药物治疗，患者的肝功能将随着甲亢的控制逐渐好转。如果肝功异常发生在抗甲状腺药物治疗之后，说明是药物所致，是否还继续用药，医生还需视具体情况而定。

　　6.药物治疗过程中需要监测哪些指标？

　　甲亢患者在治疗过程中，每隔2~4周应做一次甲状腺功能（T3、T4、TSH）的检测，同时结合患者甲状腺肿大及突眼的变化情况，作为调整用药剂量的参考依据。

　　由于抗甲状腺药物可导致白细胞减少，严重者可造成粒细胞缺乏，这种情况多发生在患者初次用药后2~3个月或再次用药1~2周后。因此，在开始的控制阶段，患者每周至少要化验1次血常规，以保证安全。

　　另外，在治疗前后患者均应做肝功检查，以区分出现肝功异常的原因，对因处理。

　　7.甲亢有哪些辅助治疗药物？

　　甲亢的辅助治疗药物主要有β受体阻滞剂（普萘洛尔等）、甲状腺素制剂和碘剂。其中碘剂主要用于甲亢的术前准备及甲亢危象的抢救，一般不作为常规用药。这里重点讲讲前两种药物的应用方法。

　　β受体阻滞剂此类药物可以减轻患者交感神经兴奋的症状，有效对抗甲状腺激素过量所致的高代谢表现（心悸、心动过速、兴奋不宁、哆嗦等症状），还在一定程度上减少外周血中的T4转化为T3。β受体阻滞剂一般作为“控制阶段”的辅助用药，与硫脲类药物配合使用，尤其是在开始治疗的1~2周内，抗甲状腺药物尚未发挥作用时，其对改善患者的临床症状作用显着。但此类药物不是治疗甲亢的根本性药物，不能纠正病因，故不作为长期治疗用药。当患者心率降到80次/分以下，甲状腺激素水平恢复正常后，即可停用此药。需要注意的是，合并支气管哮喘或严重心衰的甲亢患者以及甲亢孕妇应忌用此类药物。

　　甲状腺激素制剂临床一般是从减量阶段开始加用甲状腺激素制剂，目的是为了稳定患者下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能，抑制促甲状腺激素（TSH）的分泌，避免患者甲状腺肿大和突眼症状的加重。此外，甲状腺激素制剂还可使甲亢的复发率明显降低。此类药物可长期服用，直至与抗甲状腺药物一起停用。

　　8.如何掌握停药指征？

　　甲亢是一种自身免疫性疾病，其中，甲状腺刺激性抗体（TSAb）是导致本病的主要原因。抗甲状腺药物虽然能在短期内（2~3个月）使甲状腺功能恢复正常，但要使血中TSAb转阴却需要较长时间。

　　甲亢治疗的停药指征包括以下几点：甲亢症状缓解，甲状腺缩小，血管杂音消失，突眼改善；T3、T4、TSH正常，TRH兴奋试验恢复正常，TSAb阴性；疗程达到2年以上；药物维持剂量小。

　　对于达不到上述要求者，应延长抗甲状腺药物的疗程，甚至终身用药，或是改用放射性碘131或手术治疗。对于停药后复发者，可再用抗甲状腺药物治疗，或改用放射性碘131或手术治疗。

　　甲亢合并肝功能损害：诊断思路与治疗方案有哪些？

　　甲亢是内分泌科的常见疾病，绝大数患者接受抗甲状腺药物等治疗后，能够达到症状缓解，甚至治愈。但当甲亢合并严重的肝功能不良等并发症时（有学者定义为「难治性甲亢」），处治起来矛盾就颇多了。

　　矛盾一：甲亢引起肝功能损害该如何诊治？

　　甲亢引起的肝功能损害主要指Graves病对肝脏的损害，我们知道，Graves病可累及包括肝脏在内的全身多个器官，引起肝肿大，肝功能异常甚至发生黄疸、肝硬化等，统称为甲亢性肝损害。

　　当患者有甲亢基础病时，我们可以通过查体或相关实验室检查来发现肝功能不良的端倪，如患者有导致急性肝损害的全身因素，如休克，败血症等，或查体发现肝脏肿大、皮肤巩膜黄染，实验室检查提示功能能异常时，我们应高度怀疑甲亢性肝损害。但应排除：甲亢合并病毒性肝炎、药物性肝炎（下文详述）等疾病。

　　1.相应实验室检查项目：

　　（1）乙肝五项：①乙肝表面抗原（HBsAg）、②乙肝表面抗体（抗-HBs）、③乙肝e抗原（HBeAg）、④乙肝e抗体（抗-HBe）、⑤乙肝核心抗体（抗-HBc）。①③⑤阳性俗称大三阳，说明是急、慢性乙肝，传染性相对较强；①④⑤阳性俗称小三阳，是急、慢性乙肝，传染性相对较弱。

　　（2）血清酶：ALT、AST、AKP、GGT等，反应肝细胞损伤及损伤程度。

　　（3）胆红素：检测肝对某些内源性或外源性高摄取物排泄清除能力，反应了肝排泄功能。

　　（4）血浆清蛋白、凝血酶原时间、血清胆固醇及胆碱酯酶等，反应了肝储备功能。

　　（5）血清蛋白电泳、透明质酸、层粘蛋白、III型前胶原肽和IV胶原的血清含量，反应了肝间质变化情况。

　　（6）必要时可行肝脏彩超、上腹部CT、甲胎蛋白（AFP）等检查。

　　2.确诊为甲亢性肝损害的治疗

　　治疗原则：可考虑在护肝治疗后，试用抗甲亢药物治疗，并密切检测肝功能。

　　根据笔者经验：①在肝酶指标未超过标准值ALT（4～44U/L）、AST（10～42U/L）、ALP（40～120U/L）的三倍时，予以护肝治疗：护肝胶囊4粒potid。②相关文献报道，丙硫氧嘧啶（PTU）导致肝酶升高的发生率较甲巯咪唑（MMI）高，故笔者选用MMI10～20mgpoqd。③酒石酸美托洛尔25mgpobid。④监测肝功能及药物调整：每月随访甲功，每两周随访肝功能，当甲状腺功能恢复到正常水平、肝酶水平恢复正常后，MMI逐步减量、停保肝药。

　　矛盾二：抗甲状腺药物引起肝功能损害如何诊治？

　　抗甲状腺药物引起的肝功能损害属于药物性肝损害，相关文献报道，ATD引起的肝损害多见于用药后3个月内，最早服药1天内发生，最长可在1年后发生。药物性肝损害的发病机制大抵如下：药物本身的毒性、免疫过敏机制、影响肝实质摄取、干扰胆盐及有机阴离子的转运和排除异常等方面。

　　1.药物性肝损害的诊治思考

　　关于药物性肝损害的诊断，应该排除病毒性肝炎、甲亢性肝损害、肝癌、肝硬化等疾患，最重要的是追问患者服药史及药物过敏史，可行上述相关检查予以排除其他疾病。药物性肝损害最多见的是急性肝炎或胆汁淤积。

　　相应，急性肝炎有发热、乏力、食欲减退、黄疸、血清转氨酶升高等症状，而胆汁淤积则主要表现黄疸、ALP升高、瘙痒、尿色加深等，体征一般表现肝脏肿大或触痛，皮肤、巩膜明显黄染等症状，如排除其他肝脏疾病且患者有服药ATD等药物，应高度怀疑药物性肝损害。

　　2.药物性肝损害的治疗经验

　　在本篇，笔者主要谈ATD药物对肝的损害，包括（1）轻度肝损害，指患者无任何症状，ALT升高小于正常上限的3倍，持续时间较短；（2）显著肝损害，有相关的上述症状，肝功能持续明显异常，多为进行性加重。

　　（1）轻度损害：无需停药。笔者用药经验：①MMI15mgqd，维生素B430mgqd，美托洛尔25mgqd，护肝胶囊4粒tid。②每二周复查肝功能+血常规；每月根据甲状腺功能水平调整药物剂量。

　　（2）显著肝损害：治疗原则：停用抗甲状腺药物；抑制肝细胞损伤、促进肝细胞增殖；稳定肝细胞膜、降酶；保肝；当转氨酶将至100U/L后，进行同位素治疗。

　　①抑制肝细胞损伤、促进肝细胞增殖：复方甘草酸苷注射液60ml+5%GS250ml，ivdrip，qd.

　　②稳定肝细胞膜、降酶：多烯磷脂酰胆碱注射液10ml+5%GS250ml，ivdrip，qd.

　　③保肝：谷胱甘肽1.2g+5%GS250ml，ivdrip，qd.（GSH还有保护肝脏的合成、解毒、灭活激素等功能。

　　④甲亢的治疗：β受体阻制剂改善甲亢症状。

　　⑤同位素治疗：当转氨酶将至100U/L后，可予以碘-131放射治疗。碘-131治疗的机理是破坏甲状腺组织，减少甲状腺素产生。药物性肝损害要停药，所以，同位素疗法是此例疾病的最佳选择，但应当护肝的同时严格监测转氨酶，当转氨酶将至100U/L后方可进行碘-131放射治疗。对于甲状腺较大的患者，通常将所需要的剂量分次给予。由于甲亢合并严重的肝功能损害，故不适合选择手术治疗。

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