甲亢性心脏病的临床诊治有哪些？难治性甲亢的原因与对策有哪些？

　　甲亢性心脏病的临床诊治有哪些？

　　甲亢性心脏病是指在甲亢的基础上出现心律失常、心脏增大、心力衰竭等一系列心血管病症，是甲亢的一种严重并发症，如果控制不利，会对患者的生活质量和生存寿命带来严重影响。据统计，甲亢性心脏病约占甲亢患者的5％～10％。本病主要见于病程较长且治疗不规律的老年甲亢患者，但在长期患严重甲亢的青年患者身上也可发生。

　　甲亢性心脏病的发病机制

　　一般认为是由于高浓度的甲状腺激素致机体代谢亢进、心跳加快、循环加速，持续的血液动力学超负荷状态引起代偿性心脏肥大，最终导致心力衰竭。另有文献报道，Graves病（弥漫性甲状腺肿伴甲亢）患者心肌可见淋巴细胞浸润，作者通过免疫抑制疗法，用强的松治疗甲亢合并房颤取得良效，故也有学者认为自身免疫紊乱也是导致本病的原因之一。

　　甲亢性心脏病的诊断标准

　　①甲亢诊断明确；②具备下列一项或多项心脏病症状：房性心律失常（房性心动过速或房颤）、心脏扩大、心力衰竭等；③除外其他原因引起的心脏病，如冠心病、高血压性心脏病、风湿性心脏病、肺心病等；④当甲亢得到控制以后，心脏病也随之改善或消失。

　　甲亢性心脏病的临床特点

　　甲亢性心脏病多见于老年人，而老年人甲亢的症状和体征常不典型，无论是多食、消瘦、怕热、多汗等高代谢症状，还是甲状腺肿大、突眼等体征往往都不明显，而主要表现为心悸、胸闷、房性早搏、心房纤颤等，房颤早期为阵发性，后期可转为持续性。如果甲亢得不到及时、有效控制，随着病程的延长，患者会逐渐出现心脏扩大及心力衰竭。与冠心病不同，甲亢性心脏病患者发生心绞痛和心肌梗死比较少见。

　　如何做好鉴别诊断？

　　由于老年甲亢性心脏病患者往往缺乏甲亢的典型症状及体征，而突出表现为心血管方面的症状，因此，临床上常常被误诊为冠心病、高心病。以下几点有助于两者的鉴别。

　　（1）高代谢症状：甲亢性心脏病患者除了心率快，往往还有明显的消瘦，而其他心脏病患者体重变化往往不明显。

　　（2）房颤心室率的快慢：甲亢性心脏病房颤的心室率甚快，往往大于130次/分，而冠心病房颤之心室率一般低于130次/分。

　　（3）对洋地黄类强心剂的反应性：甲亢性心脏病者心力衰竭，对洋地黄类强心剂治疗效果差，且易引起洋地黄中毒，而冠心病引起的心衰使用洋地黄类药物治疗效果好。

　　（4）对扩冠药物的反应性：甲亢性心脏病者心绞痛乃因高代谢、心动过速、心肌负荷过重引起心肌相对缺氧所致，其症状轻重与甲亢严重程度有关，只要控制好甲亢，心绞痛可随之缓解，对扩冠药物效果差。而冠心病心绞痛与心脏供血不足有关，患者对扩冠药物效果好。

　　（5）合并高血压的特点：甲亢患者的高血压以收缩压高、舒张压不高、脉压差增大为特征，同时往往伴有心动过速。

　　如何避免漏诊或误诊？

　　为了减少漏诊或误诊，除了要提高对本病的认识水平以外，建议对下列患者常规检查甲功：①有不明原因心动过速的老年患者；②原因不明的阵发性或持久性快速房颤，且不易被洋地黄类药物控制者；③原因不明的右心衰竭，应用洋地黄制剂及利尿剂后效果不佳者；④心尖部第一心音亢进，血压波动而脉压差增大，伴有消瘦、多汗、腹泻者；⑤按冠心病正规治疗，疗效不佳的老年患者。

　　甲亢性心脏病的治疗策略

　　鉴于药物治疗甲亢的复发率较高，同时考虑到心脏病患者的手术风险较大，因此，甲亢性心脏病首选根治性的放射性131碘治疗，其目的是防止甲亢复发时甲亢性心脏病随之发生并加重，甚至成为不可逆的病变。只有不适合131I治疗的甲亢性心脏病患者才考虑长期服用抗甲状腺药物（ATD）治疗。

　　具体方法是：首先用抗甲状腺药物治疗（如他巴唑30～45mg/d或丙基硫氧嘧啶300～600mg/d），待甲亢症状缓解以后停药1～2周（服他巴唑需停药1周，服丙基硫氧嘧啶需停药2周），然后给予放射性131碘治疗，通常口服131碘后2周症状逐渐缓解，如仍感心悸，可酌情加用？受体阻滞剂（如心得安或倍他乐克），将心率控制在70～90次/分为宜，直至不再依赖药物为止。此外，对于合并房颤的甲亢性心脏病患者，可常规给予抗血小板治疗以预防相关栓塞并发症。对于已存在不同程度新功能不全的患者可考虑给予抗心力衰竭药物治疗，如地高辛和利尿剂。

　　一般说来，甲亢性心脏病患者在甲亢得到及时治愈后，心脏病会随之明显好转甚至痊愈。但如果诊治不及时，病程拖得较长，即便之后甲亢被控制或治愈，心脏病变仍可继续存在，留下永久性的心脏增大，因此，防治甲亢性心脏病关键在于早期正确诊断、及早正规治疗。

　　难治性甲亢的原因与对策有哪些？

　　难治性甲亢不同于重度甲亢

　　重度甲亢是指因严重的甲状腺毒症而表现出来的一系列复杂的临床症候群。而难治性甲亢一般指抗甲状腺药物治疗5年以上，血清促甲状腺素受体抗体（TRAb）仍阳性，以病情反复和迁延不愈为特征。难治的原因主要是诊断不明确、药物不良反应重、诱因持续存在及不合理的停药等。

　　难治——病例诊断不清

　　王教授展示了一例少见类型的难治性甲亢：患者女，64岁，日本人，住海边，主诉心慌伴体重下降12年，加重半年，超声发现右侧甲状腺结节数个，最大者4.2cm，游离T3（FT3）、游离T4（FT4）升高，高敏促甲状腺激素（sTSH）降低，3h和24h摄碘率增加，抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）、TRAb和促甲状腺激素（TSH）均为阴性。核素扫描为冷结节，结合TRAb阴性排除毒性结节性甲状腺肿。

　　患者来自非缺碘地区，且有十几年用药史，也不支持碘甲亢。追问病史，发现患者两个儿子均为TRAb阴性甲亢患者，女儿甲功正常，提示家族遗传。Thomas等在1982年首次报道此类非自身免疫性甲状腺功能亢进（NAH）。NAH为常染色体显性遗传，突变导致3倍于野生型TSHR的cAMP水平升高，促进甲状腺细胞生长和激素合成，诱发甲亢症状。

　　NAH分为家族性（FNAH）和持续性、散发性、先天性（PSNAH）三种。FNAH呈家族性，出现症状年龄跨度大，从新生儿至60岁均有；PSNAH更严重，新生儿起即有症状。

　　难治——药物不良反应

　　抗甲状腺药物（ATD）不良反应总的发生率为1-5%，根据不良反应程度，可分为轻微型和严重型。轻微的不良反应包括皮疹、风疹、瘙痒、关节痛、发热、胃肠道反应、白细胞减少等，多为一过性，有时无需停药。严重的不良反应包括剥脱性皮炎、粒细胞缺乏症、药物性肝损害及抗中性粒细胞浆抗体（ANCA）阳性小血管炎。

　　既往认为甲硫咪唑（MMI）主要引起胆汁淤积性黄疸且有剂量依赖性，而丙硫氧嘧啶（PTU）为肝细胞损害和ANCA血管炎。另外，2016版指南明确提出服用MMI或PTU时应监测肝功。

　　难治——众多诱发因素

　　当甲亢患者服用ATD病情不见好转，要考虑影响甲亢的因素，包括摄碘、感染、劳累、应激、辐射、药物及吸烟。影响甲亢的因素众多，机制复杂，一种机制为免疫紊乱，产生TRAb，作用于TSH受体，产生过量的cAMP，从而诱发Graves病。另一种机制为抗原如病毒等导致的干扰素升高，与甲状腺细胞MHCⅡ/TSH受体结合通过类似抗原呈递的途径传递给T细胞、B细胞，从而产生TRAb，导致Graves甲亢。

　　难治——甲亢复发

　　Peter等研究发现诊断时甲状腺肿大程度越重，ATD治疗2年后甲亢复发的可能性越大。甲状腺肿大程度与TRAb水平呈正相关，欧洲内分泌学杂志2008年的一篇文章报道在Graves病患者ATD治疗18月停药后随访3.5年分析复发与停药时TRAb水平的相关性。结果表明复发组与缓解组的TRAb水平在治疗前至治疗后9月无差异，在治疗1至1.5年时TRAb阳性者复发率（72.7%）显著高于阴性者（22.9%），药物治疗直至TRAb阴性后再停药甲亢复发率下降。

　　针对难治原因，考虑对策

　　1）要有效治疗难治性甲亢，首先要规范其诊断流程。如TRAb筛查，如TRAb阳性则诊断为Graves病，阴性则查吸碘/核素扫描以区分。具体诊断流程见图1。

　　2）药物引起的轻微不良反应（约5%患者）多数为一过性，无需停药。对严重的不良反应考虑改药，比如甲巯咪唑软膏补充口服药物。其他治疗方式有抗甲状腺药、131I治疗、手术等。越来越多的地区把抗甲状腺药物作为一线选择。

　　3）注意休息、绝对忌碘、避免感染和避免辐射。

　　4）遵循停药指征：2007年《中国甲状腺疾病规律治疗指南》规定抗甲状腺药物规律治疗1.5-2年以上甲状腺明显缩小且TRAb阴性者停药后复发率低；瑞金医院经验建议甲功正常+无甲亢指征+无甲亢临床表现+治疗满1.5-2年+TRAb转阴2次；2016版美国甲状腺协会（ATA）指南以TRAb转阴定义为Graves病甲亢的停药指征。

　　在临床上，甲亢难治多由临床诊疗不规范导致，主要包括诊断不明确、药物不良反应重、诱因持续存在及不合理的停药四个方面。王教授最后指出针对原因做出相应的对策如规范诊断流程、遇药物不良反应时转换或干预，规避诱因、明确停药指征才能更好地在难治性甲亢治疗中获益。

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