Eular2016 骨关节炎研究进展

Eular2016骨关节炎研究进展

哈尔滨医科大学附属第一医院张跃张志毅

骨关节炎（OA）是占所有致残原因第二位的疾病。中国现有OA患者1.2亿。OA严重影响退休年龄延后的预期效果，劳动生产率的提高和国民经济发展。OA是世界上老年人致残的主要原因之一，也是提高（致残约提10%）老人致死率的重要原因；而且年轻人群OA发病率也在上升。疼痛是OA的主要临床症状。预期随着人口老年化和现代生活方式的变化，OA及其相关疼痛的发生率将继续增加。

OA的管理主要包括疼痛对症治疗。传统的镇痛药如非甾体类抗炎药（NSAIDs）能有一定的疼痛缓解但也存在有严重不良反应风险。至今尚没有能改变OA进展的方法，因此需提高对OA的外周和中枢性疼痛的认识，关节疼痛可导致外周和中枢敏化。疼痛强度，疼痛持续时间和疼痛位点的数量是重要的OA疼痛致敏性驱动因素。通过确定合理的治疗靶点，改善治疗OA与疼痛管理的疗效与安全性。

OA的特点是关节软骨的渐进侵蚀和骨重塑，伴随着疼痛，局部炎症和关节退化，是衰老，损伤与肥胖为主因，与炎症、免疫和代谢密切相关的全身性疾病。

导致软骨降解的生物学因子主要是基质金属蛋白酶（MMP）和蛋白聚糖酶（Aggrecanase)。与传统的结构分析（如放射成像）相比，OA的病理生理学的生化标志物由于其优越的灵敏度越来越被关注。例如，2016年4月的国际OA研究学会（OARSI2016）荷兰阿姆斯特丹会议突出了神经生长因子（NGF）抗体治疗OA疼痛。而Eular2016英国伦敦会议在OA的疼痛机制研究与临床应用方面强调了以下内容，主要为非药物治疗，包括病人教育，辅助技术，治疗性运动和物理疗法等，让大家对之有新的理解。

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运动疗法对OA疼痛的减轻和治疗方案的优化

来自M.vanderLeeden博士的报告表明运动能有效的减轻膝关节OA疼痛。运动疗法对膝关节OA的作用机制尚未完全阐明。但生理因素如大腿肌肉力量的提高，关节运动和本体感觉促进疼痛改善和活动受限的改进，以及心理和健康相关的机制可能对之都有所贡献。局部和全身炎症的减少似乎对之有益。此外，大家都知道缺乏正常的体力活动是许多组织器官功能衰退的一个危险因素，“生命在于运动”：简单而言，自噬是一种高度保守与生俱来的生命现象，通过降解和回收利用细胞内多余非必需的大分子物质包括有些蛋白质与破损的细胞器维持代谢平衡和能量平衡；自噬，在细胞清除“废物”、结构重建、生长分化以及个体发育甚至健康长寿中起极其重要作用。比如在营养缺乏和运动低氧应激等的情况下，细胞通过启动自噬，体内营养有可能达到最佳最大化利用并维持细胞的内环境稳态，细胞内大分子物质可通过自噬被降解，为存活提供能量。同时，毒素、病原体和变性的胞浆成分可通过活化自噬途径被清除。因此，基于本科室和他人的相关研究，简化的建议包括实践"一半一半—半"原则，即坚持运动(一)半周(即每周3-4天)，每天适度运动（如走步慢跑6000-10000步）(一)半小时，每天吃一半（斤）水果或蔬菜，少吃一半的肥红肉（单日大多现代人偏多），等等，一般人（包括骨关节）可能多“活”10年左右。如实在不能坚持规律性地运动，非“替代”但有用的简化型选择是愉快的适度旅游。另外，严重的疼痛当然妨碍参加运动治疗的能力。膝OA患者有严重的膝关节疼痛，可能从运动疗法中受益不够。但通过优化止痛药处方，减少疼痛，从而参与运动疗法。然后，充分信赖人类自然本能如自噬而发挥自愈的作用。还有，T.Bieler博士也指出髋关节OA运动疗法会提高老年人患者的整体功能，认为运动疗法对疼痛和身体功能产生有益影响，但有些积极的影响不能长期持续的；对髋关节OA的治疗改善，有指导的长期行走优于力量训练和无指导家庭为基础的运动。

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理疗对OA的保守治疗

不是理疗对所有膝OA患者疼痛和功能有临床意义的改善，主要是因为OA是一种异质性非常强的疾病，需要进一步对OA分类分型。

来自H.O'leary博士等的小样本前瞻性队列研究报告表明1/3的受试者（中度与严重OA）为理疗应答者，2/3参与者为无应答者。性别、年龄和感觉减退（振动和轻触摸）在群体之间没有显着的差异。膝关节OA的治疗无应答者有不同的体感轮廓，有增加痛觉过敏和增强的疼痛持续时间累积。虽然不足以直接用来预测治疗反应，但有更大的痛觉过敏参与者则更容易成为理疗“无应答”者。确定为不太可能受益于理疗的患者需要一个替代的疗法。

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OA疼痛和致敏

T.Neogi博士强调虽然有数据支持的结构病理学在膝OA的疼痛中的重要性，结构病变尚不能完全解释OA疼痛。而膝OA的疼痛通常是会在相关的病程活动的早期，但疼痛也可慢性出现在病程后期，提示改变的生物学途径可能在OA疼痛中起作用。由于外周和中枢神经系统的伤害性信号的变化，不足的下行信号抑制，外周和中枢敏化可以提高疼痛的敏感性。

在临床研究中致敏可以用压力疼痛阈值和痛持续时间累积来评估，而对调节性疼痛调制的评估提供下行抑制途径的效率分析。等待关节置换手术的患者疼痛调制异常，可以切除的病理组织来改变某些异常的疼痛进程，从而改善关节置换手术后效果。

相对健康对照组，就致敏方面，膝OA患者压力性疼痛阈值较低（即，更多的疼痛敏感和/或致敏）。压力性疼痛阈值较低和痛持续时间累积也预示疼痛的存在性和严重度更高，但与影像学的严重程度或病程长短没有明确的关系。然而，膝OA的炎性病变，即滑膜炎和积液，与压力疼痛阈值和疼痛时间累积相关。与此相反，骨髓病变，这主要是机械驱动的病变在膝关节OA与致敏作用是不相关的，因此，膝OA的某些功能会导致过敏，从而提供一个潜在对症治疗的途径：即减少致敏的发生，减少膝OA疼痛程度。

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OA疼痛与关节损伤以及OA滑膜基因表达

超过50%的OA患者表现出滑膜炎症，包括在疾病的早期阶段。为了确定预测OA的软骨破坏和骨赘形成进展的通路，研究基因表达和疼痛之间的关联，A.Blom博士等把25例膝OA患者输入队列研究（髋关节和膝关节队列），利用滑膜活检取样。而后是前瞻性的患者含有与早期OA相关主诉的10年随访的研究。在X线分析标识关节间隙宽度变化（JSW）与骨赘（OP）大小的基础上，确定5年以上的疾病进展过程，并用WOMAC疼痛问卷确定疼痛水平。最后利用组织学加芯片对滑膜样品进行进一步研究。

基于关节间隙宽度变化（JSW）与骨赘（OP）大小确定患者疾病进展人群或非进展人群。发现OP进展人群特异差异表达基因中含有MMP1、9和14，而JSW进展人群仅有MMP1表达差异。还有，JSW进展人群组，巨噬细胞的标记CD14、S100A8、S100A9、MHCII等基因的表达与JSW进展呈正相关。这些因子的表达可预测OA患者软骨损伤的进展。OP进展也含大多数的以上指标表达升高。

使用功能注释聚类分析（FAC）发现炎症反应，巨噬细胞分化、血管形成、骨化和细胞迁移在JSW进展人群表现更多。血管形成、伤口愈合、骨细胞增殖多表现在OP进展人群上。组织学上，与无进展人群以及OP进展人群比，JSW进展人群的衬里层较厚，并且在亚衬里层细胞多；与无进展人群相比，JSW进展人群及骨赘进展人群显示血管形成多。FAC也指出，树突细胞的形成响应热激/应激和电压门控性离子转运系统并且与疼痛相关。令人惊讶的是，未发现炎症介质和疼痛之间有正相关，也未见有组织学炎症或衬里厚度和疼痛之间的关联。总之，软骨破损与骨赘形成进展相异。巨噬细胞的存在，尤其是在衬层与关节软骨损伤的进展有关，而MMPs滑膜中的表达对骨赘形成进展相关。

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OA的疼痛与血管生成和炎症的关系

DAWalsh博士认为疼痛信号的产生源自于风湿性的关节并且指向新血管生长。血管生成是正常组织生长的一个部分。然而，血管生成也是慢性炎症的特点之一。各种生长因子和细胞因子刺激血管生长，可引起外周感觉神经敏感。此外，血管生长因子可以刺激神经元的生长，相反，神经生长因子也可能与血管生成相关。血管和神经元的生长之间的密切相互作用，反映在正常情况下，血管生成会有延伸的感觉神经末梢随之而来，病理情况下往往延伸到病变组织，那里正常时不会接受神经支配也不是一个疼痛来源。血管生成也可能促进炎症细胞活动，其他相关神经元的敏感因素会伴随释放并且加重结构变化。此外，血管生长是软骨内骨化的前提，直接影响到结构和关节内生物力学的改变。血管生成是与疼痛相关的其他病理过程的标志物。例如，血管侵犯骨软骨交界处的OA与纤维血管组织置换软骨下骨髓，形成MRI扫描可见的骨髓病变。

血管生成抑制剂有可能预防或缓解OA疼痛，但在人类OA中的应用受到限制，因为它可能会导致生理性血管生成或组织修复的抑制作用。通过血管生成抑制剂减少疼痛可能是间接影响炎症导致。然而，最近的研究发现多个血管内皮生长因子和其异构体的多面性，抑制血管生成因子也可能直接影响中枢神经系统的疼痛传递，独立于对血管生长的影响。持续研究OA的血管生成是可以揭示以前意想不到的关节结构和疼痛的关系。

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关节过度活动与腰椎OA和腰背痛

Y.M.Golightly博士等利用大型队列研究关节过度活动与腰背痛和腰椎OA关系。发现关节过度活动（特别是肘、膝动作运动范围大于正常）与腰背痛呈正相关，而与腰椎OA呈负相关。躯干动作可反映肌肉肌腱（韧带）的灵活性，而更好的肌腱灵活性是与减少腰痛和腰椎OA相关。

以上Eular2016报告或专家讲座能够为以前不清楚，不确定或未知的疼痛机制研究与临床应用提供有限的新理解与思路，但至今尚未发现系统性的非药物治疗对OA疼痛疗效设计好的RCT临床实验研究。目前还需要系统地探索新生物标志物，深入地了解疼痛机制，并更好地预测疼痛的结果；并使用生物标志物的组合与新技术，如全面的定量感官测试，结合组学平台，深入理解OA动态病理过程，以便达到量身定制实现个性化的OA疼痛管理。此外，中国OA病源丰富，但OA是一种异质性非常强的疾病且目前诊断过晚。究其原因还是缺乏敏感性高、特异性强的生物标志物，不能进行早期诊断和精确分型。因此要建立早期诊断OA的分子分型系统，发现特异性生物标志物是中国OA精准医疗亟待解决的关键问题。