无硬皮的系统性硬化病

SSc是一种慢性结缔组织疾病，以皮肤硬化和内脏受损为临床表现，其病理主要为广泛的微血管损伤和过度胶原蛋白沉积。 美国有数据显示成人发病率约为每百万人中20例SSc患者，女性与男性比例约4：1。无硬皮的系统性硬化病(systemicsclerosissinescleroderma，ssSSc)是SSc当中较为罕见的一个种类，约占SSc患者的2％～9％。ssSSc患者的器官受累，实验室检查异常和血清自身抗体类型与局限性皮肤型系统性硬化病(limitedcutaneoussystemicsclerosis，lcSSc)相似，但无皮肤硬化这一特征。 Diab等的一项多中心研究显示1417例SSc患者当中最初有57例被列为ssSSc(4％)，随访1.9年后，有30例患者出现了皮肤硬化，被重新归类为lcSSc。另有研究称57％的SSc患者出现皮肤硬化表现的时间从1个月至7年不等，中位年限为2.3年，因此提出ssSSc可能是没有皮肤参与的SSc这一类型，也可能就是早期的SSc。以下我们报告1例具有雷诺现象、食管、肠道、肺脏受累，ANA阳性，抗拓扑异构酶70(Scl一70)抗体阳性，但无皮肤硬化表现的患者。 病例摘要 患者为47岁女性，因“雷诺现象9年，胸骨后梗咽感5年，活动后气短、痰多3年，加重4个月”就诊。9年前患者出现双手遇冷后变白、变紫症状，无皮肤肿胀、硬化及其他症状，曾口服扩张血管药物治疗。于5年前开始出现进食时胸骨后的梗咽感，下咽困难，需水送服，未治疗。3年前渐出现活动后气短伴痰多，无咳嗽，反复于当地医院以“肺感染”接受抗感染治疗，症状可改善。患者于4个月前再次出现气短、痰多症状，较前加重，为黄缀色黏痰，量约30-50ml/d，易咳出，无血丝及特殊气味。 胸部CT提示：双肺支气管扩张合并感染，间质性肺炎；肺功能：舒张试验(-)小气道功能下降，肺总量下降。予以羧甲司坦片0．5g，每日3次；孟鲁司特钠片10mg，每日1次；布地奈德吸人剂l吸，每日2次治疗近1个月，症状无缓解。 于2016年10月18日患者收治我院，病程中感乏力，腹部胀满感，长期便秘，无发热，无明显反酸、烧灼、无恶心、无呕吐，双手偶有憋胀感，无胸痛及心前区不适，精神饮食睡眠差，小便正常。 既往甲状腺结节病史5年，2014年4月诊断“原发性甲状腺功能减退症”，目前口服左甲状腺素钠片(优甲乐)25tzg，每日1次。 体征：无皮肤硬化，双手皮肤、面部皮肤弹性正常，双肺呼吸音粗糙，双下肺闻及散在湿哕音，左下为著，呈密集水泡音，无胸膜摩擦音。实验室检查结果：ESR10mm/1h(参考值：0～20mm/1h)，CRP<3.17mg/L(参考值：0～5mg/L)，促甲状腺素(TSH)5.72μU/ml(参考值：0.27~4.2μU/ml)，IgM4.4g/L(参考值：0.4-2.3g/L)，补体C30.78以(参考值：0.9～1.8g/L)，ANA：斑点型1：160，抗Scl-70抗体阳性。未发现其他阳性体征 根据2013年SSc分类标准，该患者共11分，符合诊断SSc。给予治疗：甲泼尼龙40mg/d，注射用美罗培南(倍能)1.0g，每12h1次静脉滴注10d左右，感染控制后给予环磷酰胺400mg，每周1次，同时盐酸沙格雷酯片100mg，每日3次，口服，改善雷诺现象，乙酰半胱氨酸泡腾片600mg，每日2次抗肺纤维化，补充甲状腺素、钙剂及维生素D3。 患者一度腹部胀满不适，平躺时有气短症状，给予莫沙必利5mg，每日3次及四磨汤10ml，每日3次口服治疗后，症状迅速缓解。2周后患者出院，院外用药为醋酸泼尼松片50mg，每日1次，口服(每2周减5mg)，环磷酰胺400mg，每10d静脉滴注1次，乙酰半胱氨酸泡腾片600mg，每日2次，冲服，1.5个月后门诊随诊。 讨论 1954年Abrams等门就首次报道了1例没有皮肤表现但有典型Ssc脏器受累的患者。并在1962年时Rodnan和Fennel等首次提出用ssSSc这一专业术语来描述此类患者。1980年ACR提出ssc的分类标准，具备主要指标或2条以上次要指标者，可诊断为SSc。该标准的敏感度较低，无法对早期SSc和ssSSc作出诊断。2000年Poormoghim等提出ssSSc的诊断建议为： ①体检未发现皮肤硬化，有雷诺现象或血管病变(包括指尖点状瘢痕，指尖溃疡，指端坏疽和甲襞毛细血管异常)； ②ANA阳性； ③任何一个典型SSc内脏受累(如食管运动减弱、小肠运动减弱、肺间质纤维化、肺高压、心脏受累表现、硬皮病肾危像或肾衰竭)； ④除外其他CTD引起的上述症状。 2013年ACR／EULAR更新了sSc的分类标准，该标准并没有把皮肤硬化作为Ssc诊断的必要条件，在无皮肤硬化的情况下，也可以通过其他SSc的特异性系统受累诊断SSc，事实上也把ssSSc包括在了新分类标准中。一项研究比较了1980年和2013年2个分类标准的敏感性，得出的结论为2013年ACR／EULAR标准比1980年ACR标准更敏感，尤其是在ssSSc和早期SSc的分类诊断方面。 由于ssSSc患者没有皮肤硬化这一特点，但是其内脏的受累与lcSSc又极为相似，那么ssSSc是一组独立的疾病，还是它只是lcSSc这组疾病中的一个子集，人们持有不同的观点，并关于ssSSc特点的分析做了一些研究，认为准确识别疾病的分类，对于预期患者脏器受累以及生存率和指导治疗方面有重要意义。 2000年PooriBoghim等基于匹兹堡大学SSc数据库的研究显示，除了缺乏皮肤硬化外，ssSSc患者的内部器官受累，实验室检查，血清自身抗体类型，患者存活率方面与lcSSc患者差异无统计学意义，ssSSc应该被包括在lcSSc这一亚型当中而不应被视为一个单独亚群。2008年德国研究将1483例SSc患者最终分成5组：45.5％的患者为lcSSc(674例)，32.7％的患者为弥漫性皮肤型系统性硬化病(diffusecutaneous'systemicsclerosis，dcSSc)(484例)，10.9％患者被诊断重叠综合征(162例)，而8.8％的患者为未分化的形式(130例)，ssSSc患者占1.5％(22例)，结论认为SSc是一个具有广泛临床特征的疾病，ssSSc是SSc中占比较小的一个疾病亚组。 2013年巴西研究指出ssSSc患者的钙质沉着、指端缺血性溃疡和毛细管扩张的发生率明显降低，各内脏受累的发生率与lcSSc相似，二者的不同之处仅在于毛细血管的扩张，他们认为ssSSc患者的预后相对较好。2014年西班牙的研究认为ssSSc和lcSSc的主要的不同在于外周血管，雷诺现象差异无统计学意义，发生率分别为43145(96％)和179/186(94％)，毛细管扩张也没有显著不同，分别为62％和75％，但指尖溃疡(16％和50％；P=0.000)，钙质沉着(11.1％和26％；P=0.047)，肢端骨溶解(0和10％；P=0.028)在ssSSc患者中较不常见，在关节肌肉的肠胃道、心肺肾方面差异无统计学意义。 但有一个趋势，ssSSc与IcSSc相比，肺动脉高压的患病率更高(29％119％)，但差异无统计学意义，指出尽管ssSsc与IcSSc有诸多相似，但ssSSc被看做是一个独立亚型可以避免误诊，ssSSc应该与无症状的早期SSc区别开来。 2014年加拿大研究显示，ssSSc临床表现与leSSc相似，均比dcSSc患者病情相对较温和，间质性肺病的发生率：ssSSc为25.9％，lcSSc为25.4％，dcSSc为40.3％。ssSSc与lcSSc患者血清学资料类似，ssSSe、lcSSc、dcSSc抗着丝点抗体阳性率分别为：50.0％、47.5％、12.1％，而抗Scl-70抗体阳性率：16.7％、7.0％、21.8％，抗RNA聚合酶Ⅲ阳性率为：0、11.1％、34.9％，认为ssSSc是一种较为罕见的，类似于lcSSc的疾病，ssSSc最有可能是一种表现并不完整的lcSSc，这种不完整一定程度上可能是由于早期未出现皮肤病变或仅有及微弱的皮肤表现造成的，没有足够的证据表明ssSsc应该被作为一种临床和血清不同的SSc亚组。但也有个案报道抗RNA聚合酶Ⅲ阳性的sSSc。 其实ssSSc是lcSSc的一个子集，还是SSc一个独立的亚型这并不是最重要的事情，毕竟他们之间目前未发现有太多的差异之处，重要的是我们可以认识到，SSc当中有一部分患者不会出现皮肤硬化的表现，不能因为没有皮肤硬化的表现而延误患者的诊断及治疗，而实际上2013年更新的SSc分类标准，也并未重新强调SSc亚型分类，在没有皮肤硬化的情况下，其他内脏受累及血清学异常积分仍然可以诊断为SSc。 但Pope和JohnsbnIl研认为2013年ACR／EULAR分类标准也并不完美，建议根据皮肤受累部位、程度，自身抗体，器官受累等方面制定SSc亚型分类标准，因为不同亚型的预后不同，并且它们之间可以互相转化。早期的诊断及治疗可以避免患者脏器受累的进一步加重及恶化，降低患者病死率。就如我们报道的病例一样，患者目前并未发现肺动脉血管高压，但存在肺间质纤维化，患者在得到早期诊断并接受治疗后，可以延缓或避免肺间质相关的肺动脉高压的出现，据Poormoghim等的研究显示，肺动脉高压是ssSSc和lcSSc患者的主要死亡原因，而且ssSSc患者的肺动脉高压发生率更高(ssSSc52％，lcSSc24％，P=-0.009)。此外，有研究称甲襞微血管检查异常可一定程度预示内脏受累的程度和风险，认为SSc患者有必要每年进行肺功能测试和超声心动图检查评估肺动脉压力。 综上所述，患者的早期诊断及治疗极为重要，我们将继续对此例患者进行随访，观察患者是否出现皮肤硬化症状及受累脏器的变化情况。