炎症、新骨形成以及中轴型脊柱关节炎的治疗选择

强直性脊柱炎与炎症的关系争论已久，主要集中在以下两点：

1、在过去AS的治疗未找到类似水杨酸一样的有效的抗炎治疗，水杨酸用于治疗炎性风湿病有超过100年的历史，但对AS无效。第1代非甾体类抗炎药物保泰松在1949年应用于临床，治疗活动性AS患者极为有效。随后的几十年里其他NSAIDs相继问世。鉴于其良好的抗炎作用，对于NSAIDs反应佳用于鉴别AS以及其他退行性病变导致的背痛。然而要避免认为NSAIDs仅仅是“止痛”药物。

2、对其他风湿病如RA有效的DMARDs治疗AS无效，同样小到中等剂量的糖皮质激素亦无效。鉴于此，人们常常认为AS是以新骨形成以及强直为主要病变，炎症不发挥主要作用。

14年前TNF抑制剂治疗活动性AS疗效显著。使用TNF抑制剂治疗2年的患者虽然症状及体征均显著改善，CRP下降，核磁所示炎症改善，但仍有脊柱的新骨形成，促进了对于炎症与新骨形成的关系讨论。炎症与新骨形成的假设主要有两个方面：第一种观点认为SpA的发展是多阶段过程，此过程中存在慢性及反复性炎症、诱导新组织形成，与早期炎症无关或者仅仅部分相关。另一种观点认为炎症诱导修复组织替代软骨下骨然后刺激成骨细胞引起新骨形成。因此，基于第2种观点，早期的抗炎治疗有效，但若第1种推测正确则抗炎治疗无效。

基于一项前瞻性的研究(GESPIC)，早期AS（病程小于10年）炎症与结构损伤的关系首次被报道。基线CRP升高与X线所示骶髂关节结构损伤相关，更为重要的是CRP升高与2年内脊柱的骨增生性进展相关，但BASDI与放射学进展无关。此研究中未分析ASDAS（联合了CRP以及患者报告的预后指标）与放射学进展的关系。

还有研究试图将骶髂关节以及脊柱软骨下骨髓水肿与放射学结构损伤联系起来，尽管这种联系十分微弱。部分可能是虽然核磁所示骨炎短暂并且多变，但足够引起修复组织取代软骨下骨髓，尤其是T1序列所示的脂肪浸润。确实，在某些研究中，脂肪浸润或者基线炎症加上脂肪浸润是脊柱放射学进展的最强预测因子。

Ramiro等人里程碑式的研究首次发现反映疾病活动度的临床参数与AS的放射学进展相关。此队列研究发现，ASDAS是预测放射学损伤的最强因子，甚至优于CRP、BASDAI或者两者的联合。有趣的是BASDAI也与放射学进展有关。正如RA相关研究一样，这些数据显示，在研究AS疾病活动度与放射学损伤的联系方面，队列研究优于横断面研究。

基于上述研究以及之前的数据，我们清晰地认识到CRP升高与放射学进展间的联系，炎症与AS新骨形成有关。现有模型甚至进行了量化，ASDAS每增加1单位，2年内放射学进展增加0.72mSASSS单位，上述量化关系对于临床实践可能有用。然而尚不明确ASDAS与mSASSS是否真的为呈线性关系。此外，研究所报是研究人群的平均值，个体放射学进展程度可能有不同。确实，目前的研究也显示即使疾病不活动的患者也会出现缓慢的放射学进展，此亚组中12年来mSASSS平均增加5分。这如何解释？在OASIS研究中患者平均病程都超过20年，因此即便在没有炎症的情况下，随着时间的推移，已经存在的结构损伤可能产生新骨或者在原有新骨的基础上形成更多的新骨。OASIS研究中病程长是此研究的不足之处，因为疾病早期阶段ASDAS增加对于放射学损伤存在同样的影响。此外，由于本研究中只有30%女性，关于女性患者放射学损伤的影响因素并无清晰结论。然而，有限的数据显示，女性AS患者疾病活动度与放射学损伤的关系无关或者关系微弱。

疾病活动性不同参数包括PROs（例如BASDAI），CRP以及核磁所示炎症之间的关系微弱。这种联系在疾病早期更为明显，提示长病程患者的症状并非仅仅由炎症引起。这种微弱的关系也提示很难用单一模块去评价疾病活动性。联合PROs以及CRP（ASDAS）能在临床试验中更好的区分TNF抑制剂与安慰剂之间的区别。ASDAS似乎能比其他指标更好地反映疾病活动度。病程相对短的研究也证实了上述结论，同时也因为在长病程患者症状持续时间短的人群中ADAS/放射学进展的关系最为明显。

疾病活动度增加对新骨形成的影响是认识上的巨大进步，对制定中轴型SpA治疗策略尤其是目标治疗意义重大。但是需要研究来证实降低疾病活动度确实能延缓AS放射学进展。如以前的研究显示，治疗2年或者1年似乎并不足够，但使用TNF抑制剂治疗超过4年能减少长病程AS患者脊柱的新骨形成。最近的AS的前瞻性研究也提示在不可逆的结构损伤发生之前进行早期治疗能延缓放射学进展。ASAS对于中轴型SpA的新分类标准使得对早期中轴型SpA包括尚未出现X线结构损伤的非放射学中轴型SpA进行长期研究成为可能。在现有证据下，我们假设早期使用TNF抑制剂能延缓放射学进展，但在长病程AS中需要联合另一种药物来抑制新骨形成。由于某些研究显示NSAIDs能抑制放射学进展，若有研究联合NSAID与TNF抑制剂的疗效将会十分有趣。