2016 ACR骨关节炎营养代谢进展

　　骨关节炎（OA）是占所有致残原因第二位的疾病。中国现有OA患者与“非”患者（Un-occurring OA）多达2 亿。比如在2016年ACR 会议上Mateos发现定量蛋白质组学初步显示可找到早于放射学鉴定OA的的生物标志物。

　　自噬与OA

　　自噬的主控基因mTOR研究者于2014年曾获得3百万美元的生命科学突破大奖，自噬研究者本身则刚获得2016年Nobel奖，自噬相关的饮食营养代谢与OA研究也有相当深入的进展。Carames博士等在2016年ACR会议上蛋白质组学分析揭示细胞自噬功能破坏会导致软骨细胞的过早衰老。维持细胞核和基质的结构完整的核蛋白Lamin A/C被确定为影响自噬调节软骨功能如衰老和OA的靶标。因此，针对LaminA/C的研究可发现软骨老化和OA治疗的有前途的新疗法。以前的基础与转化研究都表明软骨缺乏自噬会诱导衰老和OA的早发，相反敲除mTOR或雷帕霉素处理则反制OA的发生，并有鉴定针对软骨老化的OA治疗的新分子靶点；其他研究组也有跟进证实，含雷帕霉素的纳米材料在OA条件下的药物递送研究。因此，简单化地说，“老化”与病变部分源于体内“废物”与“垃圾”相对清除与回收不及时与不充分。这些前沿提供机会来研究软骨老化与探讨软骨细胞衰老与细胞自噬的药物预防治疗OA的潜力，甚至作为一种普遍策略来减缓或逆转衰老相关的病变包括OA的发病的可能。

　　“生命在于适度运动”，基于本科室及他人的相关研究，简化的建议包括实践“一半一半—半”原则，即坚持运动(一)半周(即每周3-4天)，每天适度运动（如快速走步慢跑6000-10000步）(一)半小时，每天吃一半（斤）水果或蔬菜，少吃一半的肥红肉等等。2016年ACR便有报道说明适当游泳有益于OA的治疗。适度运动的益处多多，但恐怕大家很难单独坚持规律性地运动，所以受周边人影响的“被动“运动 ”对全民保健变得至关重要。

　　营养代谢与OA

　　2016年ACR会议上本科室的研究表明：初步确定高脂肪饮食诱导和选择性维持的代谢变化会增加自发和手术引起的OA进展。预计，这些确定的代谢组学特征可帮助了解肥胖与瘦素信号通路在OA发病的机制，建立减轻或逆转OA的治疗方案。研究表明高脂饮食诱导的纵向代谢变化加速小鼠模型OA的形成，而且四个代谢相关分子溶血磷脂酰胆碱类似物（lysoPCaC20:4，lysoPCaC17:0，lysoPCaC18:0）和磷脂酰胆碱类似物(PCaaC36:2)有很好地预测早期OA的潜力。而Humphrey等研究人员发现高脂饮食诱导模型OA的进展是依赖于受体TLR4，并且高脂肪饮食导致与OA的发病率较高，还有与膝间隙狭窄的进展在影像学表现联系上。在美国OA的倡议项目平台下的一组队列研究中，Lu等发现高风险人群，高脂饮食与发病率增加放射学膝OA、膝间隙的进展中的很大一部分是由于那些高脂肪的消耗带来的更高体重有关。特别是，谨慎周全饮食模式可能会降低膝OA的进展的风险，如纤维膳食者出现症状性关节炎的风险低和有较佳膝盖疼痛走向的。而一般西式的饮食模式使OA进展的风险增加，可能是部分通过体重指数（BMI）介导的。这些新的研究结果结合其他前瞻性研究表明，改善饮食质量延迟膝OA的进展是必要的。以上表明研究高的饮食脂肪消耗，肥胖和OA之间的关系的生物学机制值得进一步探讨。Driban等报道葡萄糖稳态可以预测在典型膝OA的个体发病风险，但不可以预测加速膝OA。所以，加速OA为另类OA。而丁长海教授研究组研究保持足够的血清维生素D水平与膝OA患者的膝结构和症状的变化关系。

　　OA与炎症

　　许多脂类分子是炎症缓解的递质。Jonasdotti等在2016年ACR会议上靶向脂质组学揭示炎症缓解的途径在膝OA不完全激活，比在健康人活化度低，这部分解释在OA和RA患者观察到的持续性炎症。Stout等的早期OA初步研究表明炎症和葡萄糖稳态与无膝OA的成年人的具体结构特征相关。在没有膝炎的人群中，CRP是体重正常的人在BMLs和积液的存在有关。异常糖化血清蛋白与积液有关。另外，探索炎症预测症状的膝OA非常有价值的。Blom等的研究表明早期OA的差异性滑膜表达模式可预测关节损伤的疼痛和进展，Sambamurthy等的滑膜组织的转录组分析揭示持续的炎症性趋化因子的表达情况。Corciulo等发现细胞外腺苷缺乏在OA发病和腺苷补充在预防OA中起着作用。来自于ATP生产的内源性腺苷维持软骨稳态，炎症/损伤减少ATP释放和腺苷产生促进软骨破坏。腺苷替代预防OA的发展，可能是有用于的治疗OA。Lee等展示腿部肌肉不平衡与膝OA的影像学分级或疼痛相关.在男性中，腿肌肌肉不平衡显着相关的更糟糕的影像学膝OA级或膝盖疼痛，而肥胖本身是不相关的。另外相关的新研究包括2016年ACR会议上Zhang Yuqing教授研究组研究有症状的膝OA患者血清中的抵抗素与滑膜炎症和膝结构的变化关系。就非痛风性膝OA患者而言，Oshinsky等发现血清尿酸水平可作为预测该OA关节间隙狭窄进展的生物标志物。

　　显然，大家依然非常关注的是新OA相关的基因分析鉴定研究：Sambamurthy等发现CD14缺乏延缓软骨退变的进展和防止在小鼠OA模型的功能预后的早期缺陷；Chaly等发现卵泡抑素样蛋白1（ fstl-1）能在OA关节软骨细胞的进行有效的调节，在阻断软骨细胞终末分化的默认路由维持健康的软骨起着至关重要的作用。此外，在软骨细胞中恢复fstl-1的表达可逆转OA。Qazi等报道OPG基因突变引致美国的意大利/德国血统的家族早期OA软骨钙化发病。

　　当然，早期OA研究是当今的另一个热点。li和Ray等在美国OA的初倡协议项目平台下的影像学分析（2D，3D）结合疼痛、代谢分子等，对早期OA潜在的预测与诊断方面都有新发现。另如Schelbergen等研究发现警戒素S100A8/A9能加高模型OA的滑膜活性与加重骨赘形成并可用于预测在人类早期OA骨赘形成。又如van den Bosch等发现WISP1/Ccn4加重实验OA与早期OA患者疾病进展相关。整合2016年ACR和Cold Spring Harbor骨与会议还有的热点是关键信号通路深入研究，如Hedgedog，Wnt信号通路；幸运的是，Deshmukh等让一个Wnt抑制剂（sm04690）进入临床试验，还有自体软骨细胞移植进入临床。此外，疾病并发上也有新见解，如：Kendzerska等发现髋关节和膝OA有合并糖尿病，膝OA影响对髋关节OA发生的风险，Perruccio等发现OA有合肺部疾病发生的风险。当然，Jung等用患者衍生的多能性干细胞模拟OA软骨损伤的研究也有开展。最后当今OA研究的另一个亮点，结合本次ACR与最近的Cold Spring Harbor骨与软骨科学会议，有趣的许多以前专研骨质疏松（OP）的转向OA研究；显然，骨质疏松研究比较清楚，至少有药可医；OA尚“无”药可医，更具挑战性。因此，齐心协力，明天，OA更可能有新的突破。