2016 ACR风湿病代谢免疫研究进展

　　由于免疫细胞代谢状态对细胞功能的独特调控作用，代谢免疫正成为风湿领域的研究热点。在美国风湿病学会（ACR）年会特地安排一场为期两天的代谢免疫专题讨论，主要关注类风湿关节炎（RA）和系统性红斑狼疮（SLE）细胞代谢紊乱的最新研究进展，探讨生物能量与代谢平衡的机理及其在病理状态下的改变，提供一个认识疾病的新视角和指导治疗的新理念。

　　RA糖代谢

　　合成与分解代谢的“开关”活性氧簇（ROS）：Cornelia M.教授等研究发现，RA患者T细胞糖代谢的磷酸戊糖途径增强，合成代谢增强，以致过度的生物合成、细胞增殖和促炎因子分泌。这种异常代谢状态是由于细胞的氧化还原平衡向还原态偏移所致，具体表现为还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）增加、谷胱甘肽增加、ROS减少等。体外使用葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）抑制剂，可纠正T细胞ROS水平，减少γ-干扰素（IFN-γ）等炎症因子产生。在小鼠模型中，体内使用γ-谷氨酰半胱氨酸（γ-GCS）抑制剂，能重建T细胞代谢，抑制滑膜炎症。

　　RA谷氨酰胺代谢

　　发病机制的重要环节：Soshi教授等研究发现，RA小鼠的纤维母细胞样滑膜细胞（RA-FLS）的谷氨酰胺酶1（GLS1）表达增加，谷氨酰胺代谢上调。使用GLS1抑制剂或减少谷氨酰胺供给，可以通过影响RA-FLS的细胞周期进程，来抑制其异常增殖，最终反映为小鼠关节炎评分的下降。

　　SLE糖代谢

　　CD4+T细胞代谢：Morel教授等基于多种自发SLE小鼠模型研究发现，SLE活化CD4+T细胞的比例和数量增加，糖酵解和氧化代谢增强。在体外，使用葡萄糖氧化抑制剂二甲双胍和/或2-脱氧-D-葡萄糖（2DG）可降低CD4+T细胞IFN-γ产生；在体内，联合使用二甲双胍和2DG，可观察到CD4+T细胞代谢正常化，以及血清生物标志物和肾脏病理表型的改善。SLE患者外周血CD4+T细胞也存在上述代谢异常，且上述代谢异常与患者疾病活动状态密切相关。

　　SLE脂代谢

　　脂质依赖的细胞信号转导：Elizabeth教授等研究发现，SLE患者单核细胞的肝X受体α（LXRα）及其靶基因mRNA表达下调，引起细胞内脂质积聚。SLE患者B细胞脂筏表达增加、CD1d表达减少，导致B细胞与经典自然杀伤T细胞（iNKT）相互作用紊乱。此外，SLE患者CD4+T细胞膜的神经鞘苷脂（GSL）和固醇合成增加，导致T细胞受体（TCR）信号转导异常活跃。

　　SLE代谢免疫治疗

　　二甲双胍治疗SLE临床试验：本研究团队前期设计并完成一项为期1年的随机、开放对照proof-of-concept临床研究，共纳入113例轻中度SLE患者，在常规治疗的基础上、使用或不使用二甲双胍进行加载治疗，结果显示二甲双胍加载治疗能够使疾病活动风险下降51%，有助于减少激素用量和减轻患者体重。在体外试验中发现，二甲双胍能够减少佛波酯诱导下正常外周血中性粒细胞外网（NETs）/线粒体DNA（mtDNA）产生、并抑制NETs/mtDNA介导的浆细胞样树突细胞（pDC）I型干扰素（IFN-α）释放。本科叶霜教授也因此受邀在本次年会以“Metformin Treatment in SLE”为题做40分钟主题报告。

　　代谢免疫是一个新的交叉学科，进一步深化对代谢免疫调控机制的认识，有助于开拓代谢免疫调控治疗复杂性自身免疫病的新领域。