骨关节炎的基础以及临床研究热点

　　骨关节炎的基础以及临床研究热点

　　自从20世纪80年代人工关节出现以来，骨关节炎(OA) 的治疗策略一直没有大的变革。针对早期或中期OA 患者，目前还缺乏有效干预病程进展的治疗手段。近10年来，关于OA 的发病原因、病理机制等方面的基础研究工作取得了不少成果，有望从根本上改变OA 治疗的策略。而临床现有的治疗手段也在不断革新改进，诸如单髁置换手术、氨甲环酸控制围手术期出血的应用等等，这些都受到了广泛的关注。因此，OA 的全程有效治疗还有待于深入的基础研究和临床探索。

　　骨关节炎( osteoarthritis，OA) 是一种常见的慢性病，人群患病率高，对肢体功能和生活质量影响显著，对社会经济和卫生健康资源的带来了沉重负担。在2010 年的全球疾病负担研究中统计，膝或髋关节OA 的患病者占全球人群的比例约为4.85%，是导致病残的第11高位病种。随着老年化社会的来临以及不健康生活方式导致的超重肥胖者增多，OA的患病率预期将会逐年升高，至2020 年将可能成为导致病残的第4 高位病种。

　　OA 的临床诊断主要依赖疼痛症状、X 线片以及关节镜或MＲI 检查来明确，多数OA 患者可以通过X 线片得到诊断。OA 的X 线表现通常采用Kellgren-Lawrence 评分进行分级: 0 级为无异常改变，1 级为轻度骨质增生和关节间隙可疑狭窄，2 级为明确骨质增生和关节间隙轻度狭窄，3 级为中度多处骨质增生、关节间隙狭窄和软骨下骨部分硬化，4 级为显著骨质增生、关节间隙明显狭窄、严重的软骨下骨硬化和骨端畸形。0 ～ 2 级的早期OA，一般采用功能锻炼、减重、制动、服用非甾体类和氨基葡萄糖类药物、玻璃酸钠关节腔注射等保守治疗手段，而对于3 ～ 4 级的中晚期OA 患者，如果症状明显，还是更加倾向于以人工关节置换术治疗。

　　自从20世纪80年代人工关节广泛应用于临床以来，30多年来OA 的治疗策略一直没有大的变革。当前，人工关节置换仍然是唯一能够真正阻断病程进展、达到临床治愈效果的措施。但由于人工材料磨损和手术风险并发症的客观存在，这种治疗方式还远非尽善尽美，原则上还只能用于治疗症状严重的晚期OA 患者。对于早期或中期OA 患者，仍然还缺乏有效干预病程进展的治疗手段。因此早、中期OA 的有效治疗还有待于深入的基础研究和临床探索。

　　近10年来，关于OA发病原因、病理机制等方面的基础研究工作取得了不少成果。既往认为OA属于非炎症的退行性改变，其发病与软骨细胞的老化退变有关。但从上世纪90 年代以来，越来越多的证据表明炎症机制在OA 中发挥着重要作用，其通过多种炎症细胞因子与信号通路相互调控，从而使细胞合成代谢与分解代谢失衡而改变了细胞的成分、结构和功能，导致了OA 的发生、发展，现如今OA已被确认为是一种炎性疾病。

　　炎症机制的发现，加深了对OA 疾病的认识，开辟了新的治疗领域，促成了一批新药物的研发。常用的激素类和非甾体类抗炎药物一般作用于炎症反应的终末阶段，除此以外金属蛋白酶( metalloproteinase，MMPs) 拮抗药物也被用于抑制炎症、减少软骨等组织破坏，在动物实验中取得了一定效果，但目前尚未临床应用。研究发现，在OA 炎症反应的发展过程中还涉及到隐热蛋白( NACHT，LＲＲand PYD domainscontaining protein 3，NALP3) 炎症小体的激活，释放白介素1β前体转化酶，生成白介素1β炎症因子，加重炎症反应。由于秋水仙碱能够阻断NALP3炎症小体的激活，因此已被用于治疗OA 的临床试验。除了秋水仙碱以外，能够干预NALP3 炎症小体－ 白介素1β过程的肿瘤坏死因子α抑制剂、白介素1 抑制剂、白介素6受体抗体和干扰素α等都有望成为治疗OA 的潜在药物。

　　OA 炎症的诱发因素较多，关节面压力异常、创伤、关节腔内结晶等都可能导致OA 炎症的发生。研究发现，在接受全膝关节置换的OA 患者的关节腔内组织样本中，碱性磷酸钙晶体的检出率为100%。碱性磷酸钙晶体被认为可以通过脾酪氨酸激酶( spleen tyrosine kinase，SyK) 和磷脂酰肌醇3激酶( phosphatidylinositol 3-kinase，Pi3K) 通路激活炎症小体和IL-1α。因此能够抑制Syk 通路或阻断组织碱性磷酸酶激活减少晶体形成的药物，可能会对OA 的治疗有益。实验研究也发现，磷酸枸橼酸盐在豚鼠模型中能够改善OA 病程的进展。

　　除了基础领域的进展以外，临床上越来越关注早期OA 的治疗。尽管自体软骨细胞移植(autologous chondrocyte implantation，ACI) 技术在运动导致的部分软骨损伤中具有一定疗效，但还无法用于软骨广泛磨损的OA 患者。相对而言，富血小板血浆( platelet rich plasma，PＲP) 治疗和干细胞治疗这两种方法更加有望应用于早期OA 的治疗。

　　PＲP 富含多种生长因子，临床研究表明其能够有效缓解疼痛; 但对病程是否具有干预作用还有待证实。骨髓间充质干细胞具有再生、免疫调节、抗炎作用，关节腔注射安全性较高。但目前研究的随访时间普遍较短，长期效果还有待观察。除了新的治疗方法以外，对于目前临床已有治疗措施的认识也在不断加深。透明质酸关节腔注射的有效性一直存在争议。有研究表明透明质酸能够缓解膝关节OA 患者的疼痛并改善症状; 但多项权威指南对透明质酸的效果仍然持怀疑态度。例如最新的国际骨关节炎研究会(osteoarthritis research society international，OAＲSI) 的指南就认为关节腔内注射透明质酸的效果与安慰剂无明显差异，美国骨科医师学会( American Academy of Orthopaedic Surgeons，AAOS) 指南中对关节腔内注射透明质酸既不支持也不反对。2012 年的美国风据来衡量透明质酸的利弊。此外还有作者推荐透明质酸联合关节镜清理来改善关节腔内环境，疗效还有待更多的研究来证实。

　　即使人工关节置换手术已经临床应用了近40年，但仍然不断涌现改进和革新，例如单髁置换术、围手术期使用氨甲环酸以及新手术入路的应用等，这些做法都需要进行大量的临床研究来验证其效果。因此在OA 的治疗上，基础研究和临床试验均十分重要，而临床医师除了做好本职工作以外，也应当关注基础研究的最新进展，只有基础和临床二者之间增进沟通交流，方能取得突破。