姜黄素抑制骨性关节炎、保护软骨的作用机制

　　骨关节炎是一种关节软骨变性、软骨下骨赘形成的慢性退行性疾病，关节疼痛和活动受限是其常见症状。在早中期的骨关节炎患者，临床常采用药物治疗以缓解相关症状。大量研究证明，姜黄素具有抗氧化、抗炎、抗癌等多方面药理作用。所谓姜黄素（curcumin）是指从姜科姜黄属植物姜黄、郁金的干燥根茎中提取的一种多酚类物质，通常认为它是姜黄中的最有效成分，在大多数姜黄制剂中含有3%-6%，在中医和印度传统医学中，它早已被用于抗炎治疗。近年来它对骨关节炎的作用和机制的研究也愈发深入。

　　姜黄素能抗氧化

　　骨关节炎软骨细胞的退化是由于一系列的机械因素、炎性介质、生化因素，尤其是基质金属蛋白酶和活性氧等共同作用导致的。姜黄素在体外已被证明是一种有效地活性氧清除剂和活性氮提供剂。Benqmark认为姜黄素抗氧化效应强于常规维生素。姜黄素的很多功能基团都具有抗氧化作用。

　　Priyadarsini等指出酚基团对于姜黄素清除氧自由基是必要的，甲氧基的存在进一步的增加其抗氧化活性。有人认为，姜黄素在体内外可以清除自由基，其原因是通过抑制炎症相关的酶比如基质金属蛋白酶9的活性，或者增强谷胱甘肽的合成实现抗氧化作用的。在骨关节炎的病理和进展中，主要的活性氧物质为一氧化氮、过氧硝酸盐、超氧化物阴离子。这些因素不仅是参与软骨细胞凋亡的有毒物质，而且是细胞代谢重要的信号分子。通过抑制氧化作用的酶，清除自由基，螯合金属离子，完成抗氧化作用。此外姜黄素的抗氧化活性还与其能够抑制脂质过氧化反应，增加超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化酶等的活性有关。Yang等实验证实了这一点，姜黄素通过增加超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性，并同时降低丙二醛的含量来完成抗氧化作用，见图2.

　　姜黄素可抗分解代谢

　　研究表明，白细胞介素1β下调软骨细胞Ⅱ型胶原的表达，这一过程能够被姜黄素逆转。除了对Ⅱ型胶原的作用外，姜黄素还能逆转白细胞介素1β诱导的整合素β1的下调。来自风湿性关节炎患者滑膜成纤维细胞培养研究表明巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）上调了编码基质金属蛋白酶的信使RNA，这一过程可以被姜黄素抑制。细胞因子白细胞介素6超家族成员抑瘤素M（OSM）在骨关节炎患者中升高，与白细胞介素1β一起通过基质金属蛋白酶促进软骨退变。姜黄素能通过抑制转录因子核因子kB的激活和核易位来抑制白细胞介素1β和抑瘤素M诱导的人软骨细胞基质金属蛋白酶1、基质金属蛋白酶3、基质金属蛋白酶9、基质金属蛋白酶13等基因的表达。

　　Mathy-Hartert等揭示了高生物利用度的姜黄素通过抑制基质金属蛋白酶3从而对抗软骨细胞的分解，但却不能改变蛋白多糖的产生。新研究表明，姜黄素能抑制聚蛋白多糖酶5（ADAMTS-5）对蛋白多糖的降解，从而保护体外软骨细胞。以上研究均说明了姜黄素通过其抗分解代谢的功能，完成了对软骨细胞或者骨关节炎组织的保护作用。

　　姜黄素可抑制炎症

　　异常的花生四烯酸代谢发生在炎症反应过程中，姜黄素能从几个角度来调节花生四烯酸的代谢。它抑制细胞产生胞浆磷脂酶A2（cPLA2）、环氧合酶2、脂氧合酶（5-LOX），是因为可以直接抑制脂氧合酶的催化活性，阻止胞浆磷脂酶A2的磷酸化和抑制环氧合酶2的表达和催化活性（虽然很微弱）。转录因子核因子kB增强了环氧合酶2基因和其他促炎基因如诱导型一氧化氮合酶的转录，在软骨细胞中姜黄素能抑制依赖核因子kB转录因子的环氧合酶2基因和其他促炎基因的转录。

　　另外，动物和细胞实验也证实姜黄素能抑制环氧合酶2和诱导型一氧化氮合酶的产生。有实验结果证实姜黄素能够通过抑制炎症反应来阻止兔软骨细胞糖基化终末产物（AGEs））的激活并且能通过抑制软骨细胞活性氧和核因子KB的激活来阻止肿瘤坏死因子α和基质金属蛋白酶13的糖基化终末产物的上调。姜黄素能抑制中性粒细胞和基质金属蛋白酶的激活，这被认为是它治疗关节炎的机制。

　　姜黄素的抗凋亡现象

　　有学者验证了姜黄素保护白细胞介素1β诱导的凋亡软骨细胞，透射电子显微镜观察到白细胞介素1β作用软骨细胞后，软骨细胞出现了早期退行性的变化，而姜黄素试验组逆转了该现象。Csaki等证实了姜黄素能够抵消掉白细胞介素1β对软骨细胞的毒性，它改变了由于白细胞介素1β导致的线粒体肿胀和凋亡，减少了白细胞介素1β诱导软骨细胞凋亡的特征。

　　一直以来，植物来源的药物很受研究者重视。姜黄素作为一种具有代表性的植物来源药物，相对于非类固醇类抗炎药物，有明显抗炎抗氧化作用且没有胃肠道等不良反应，这说明它可能成为非类固醇抗炎药物的替代品。姜黄素有广泛的药理活性和生物作用，但其水中溶解度小，口服难吸收，在肠道吸收过程中易转化，降低了生物利用度，限制了其应用。进一步要解决的是姜黄素的生物利用度问题，联合用药是提高姜黄素生物利用度的一种途径，姜黄素与槲皮素联合应用能大大提高单独使用姜黄素时的生物利用度，缩短达到最大血药浓度的时间。另外，改变给药途径或者将姜黄素载入脂质体等新型载体，亦能有效提高生物利用度。

　　虽然姜黄素已进入临床用药阶段，但仍然缺乏大样本长期的临床前瞻性研究数据来支持姜黄素对骨关节炎有效这一论断。相信随着研究的不断深入和发展，姜黄素在治疗骨关节炎方面会有很大前景。