氨基葡萄糖治疗骨关节炎的依据和必然趋势

　　OA是最常见的慢性关节疾病之一，我国的患者 数量逾千万。然而，令人遗憾的是国内大多数OA患 者未能得到及时正确的治疗，致使病情迁延，最终致残。研究表明，本病并非单纯的退行性关节病变，而 与慢性损伤、免疫及遗传等因素相关。氨基葡萄糖 等改变病情骨关节药物(DMOADs)研究的结论各 异，甚至相悖。近年来，各种OA治疗的专家共识或 指南观点也不尽一致，致使临床对此类药物的应用 无据可依。本文对已发表的氨基葡萄糖治疗OA主要 研究的设计及结果进行了分析，并结合最近在A胁 JRhettm Dis刊登的2篇临床研究以及Nat Rev Rhettm推荐的一项大样本长期观察进行讨论，旨 在明晰氨基葡萄糖治疗OA的实验及临床依据。

　　1 DMOADs治疗OA的临床研究结果各异。根源 在设计

　　2001年Reginster等在Lancet报道了硫酸氨基葡萄糖治疗膝OA随机、双盲、安慰剂对照的临床 研究，随访时间长达3年，共入选212例患者，结果 显示硫酸氨基葡萄糖治疗OA有明显疗效，且减缓 了关节破坏的进展。2002年PavelkO等同样进行了 一项随机、双盲及安慰剂对照的3年研究，应用硫酸 氨基葡萄糖治疗202例轻、中度膝OA得出类似结 果，发现氨基葡萄糖组可改善Lequesne指数、西安 大略和麦克马斯大学骨关节指数(WOMAC)疼痛、功 能及晨僵，并明显减缓了OA患者关节间隙狭窄的 进展。这2项研究为氨基葡萄糖的应用提供了最初 有力证据，并被列入多个OA治疗专家共识。在此后 的十几年中，陆续有设计严谨的多项双盲研究均证 明硫酸氨基葡萄耱治疗OA有效．侧，从而促进了 在临床上该类药物的应用。最近的2项随机双盲多 中心研究，则发现氨基葡萄糖与硫酸软骨素联合治 疗OA有效。悉尼大学牵头的硫酸氨基葡萄糖长期 评估研究(LEGS)12]显示，605例OA患者应用氨基葡 萄糖联合硫酸软骨素治疗2年后患者关节间隙狭窄的进展延缓。MOVES研究发现氨基葡萄糖联合硫 酸软骨素缓解疼痛效应与塞来昔布相当。最近Nat Rev Rheum推荐了Raynauld等的一项长达6年的 观察研究，入选429例膝OA患者，其中246例服用 氨基葡萄糖及硫酸软骨素1。6年，采用MRI评估膝 关节软骨容积丢失，发现氨基葡萄糖联合硫酸软骨 素治疗2年以上者软骨丢失较未服药组显著减少， 提示二者联合有明显的软骨保护作用。

　　值得一提的是，另有几项随机对照临床试验的 结论莫衷一是，或者完全阴性。仔细分析发现其结论 的不一致多与样本小、疗程短及病例选择偏倚等有关。例如，2000年Rindone等[91的一项随机、双盲 平行研究，用硫酸氨基葡萄糖0．5 g，每日3次治疗， 仅98例膝OA，疗程只有2个月，且入组对象严重程 度不一，包括了部分重症晚期患者。2004年 McAlindon等I·ol研究了硫酸氨基葡萄糖0．5 g每日3 次，治疗205例重度膝OA，随访仅3个月。这些研究 的样本量和疗程的局限性，可能难以得到肯定的结 论。而2006年Clegg等?1对1 583例膝OA患者进 行了研究，膝关节x线分级均为K—L 2～3级，随访 24周。在中重度疼痛患者亚组，氨基葡萄糖组 WOMAC疼痛评分有优于安慰剂组的趋势，表明 DMOADs对OA有一定缓解作用，且氨基葡萄糖联 合硫酸软骨素组疼痛改善率与塞来昔布类似。2014 年Kwoh争一项随机、双盲、安慰剂对照研究，采用 盐酸氨基葡萄糖治疗轻、中度膝OA，随访6个月，在 3T—MRI上2组关节软骨变化差异无统计学意义，可 惜的是随访时间短，未能发现关节结构的变化。

　　2 OA治疗专家共识重在依据

　　OA治疗专家共识或指南对于氨基葡萄糖应用 的建议并不一致。2003年EULAR、2010国际OA研 究学会(OARSI)及国内OA治疗指南均推荐氨基葡萄糖可作为改善OA症状的DMOADs药物使用。 而2014年欧洲骨质疏松和OA临床及经济学会 (ESCEO)推荐处方级氨基葡萄糖可作为有症状OA 初始药物治疗的基础治疗。2012年ACR不推荐使用氨基葡萄糖旧，原因是氨基葡萄糖在北美如美国、 加拿大不作为药品，而以膳食补充剂供应市场，故缺 乏药品质量水平的氨基葡萄糖及相应高质量的临床 研究证据。2014年更新的OARSI指南将氨基葡萄糖 列为疗效“不确定”㈣，尽管系统回顾显示氨基葡萄糖 缓解疼痛有效，且低风险。但最终推荐意见级别为不 确定，其原因主要是部分专家了解的多为非处方药 物级的氨基葡萄糖，循证研究少；其次医师在实际工 作中应用氨基葡萄糖观察到的疗效与严格设计的临 床研究有差距。但专家也指出“不确定”并非不同意 处方级氨基葡萄糖。因此，临床上需要医师与患者充 分沟通，根据患者病情决定是否使用氨基葡萄糖。

　　3 研究结论不一的缘由

　　如前所述，各临床研究氨基葡萄糖对OA疗效 结果不一致的主要原因与临床试验方案的设计，如 病例选择、样本量及疗程长短等有关。除此之外，有 大量研究对此类药物的剂型、药代动力学、体外作用 等进行了探讨。例如，2014年Eriksen等对临床研 究结果不一致性进行了系统性分析，认为影响疗效 判定的主要因素之一是不同研究使用的氨基葡萄糖 并不完全一致。研究药物质量不一，其药代动力学及 生物利用度可能不同。口服氨基葡萄糖后药物峰浓 度波动在0．492～3．36 mg／L[20J。因此，过低浓度可能与 阴性结果相关。普通硫酸氨基葡萄糖吸湿性强，不稳 定，多以氯化钠或钾复盐形式存在，而非处方级硫酸 氨基葡萄糖为普通硫酸氨基葡萄糖。加拿大的一项 研究检测了14个非处方药物物(OTC)硫酸氨基葡 萄糖产品中硫酸氨基葡萄糖的含量，相差59％～ 138％[：n。处方级的硫酸氨基葡萄糖为结晶态，该剂型 更稳定，生物利用度高。Meulvzer等1221对氨基葡萄糖 的药代学研究发现，结晶态硫酸氨基葡萄糖和盐酸 氨基葡萄糖的生物利用度分别为9．4％和6．1％。但 是，也有研究发现，盐酸氨基葡萄糖和结晶态硫酸氨 基葡萄糖生物利用度差异无统计学意义[201。孰是孰 非，以及二者长疗程临床疗效的异同还需要更严谨 的长疗程临床研究的验证。

　　4 氨基葡萄糖的治疗机制有待深入研究

　　有大量研究证明氨基葡萄糖可通过抑制多种促 炎介质，如前列腺素E：、一氧化氮和MMPs等而发 挥抗炎作用[231。同时，有研究证明氨基葡萄糖可使 人软骨细胞中IL一1B基因表达减低，并呈剂量依赖性。Wen等[251报道了硫酸氨基葡萄糖能减缓大鼠 实验性OA进展，并可调节软骨细胞代谢。体外及动物实验研究采用氨基葡萄糖的剂量一般是100。 1 000 mg·kg-，·d～，其产生关节保护的活性浓度为 50。5 000 IxmoI／L，而人体药代动力学研究显示每天 1．5 g氨基葡萄糖最大峰浓度为3。12 izmol／Lt2回。然 而，亦有研究显示氨基葡萄糖浓度在1斗mol／L时仍 有抗炎、抗软骨分解代谢的作用嘲。因此氨基葡萄糖 的治疗作用机制需更深入的研究。

　　综上所述，基于迄今为止的大样本、长疗程的随 机双盲研究，氨基葡萄糖可用于OA患者，有缓解临 床症状和一定程度的改善病情作用。但是，临床应用 需根据医患双方的认可。该类药物的剂型、有效剂量 及其在软骨保护中的作用机制尚需进一步研究。