人工关节假体周围感染 SEIMC 指南解读

　　近日，基于西班牙感染性疾病研究网络（SpanishNetworkfortheStudyofInfectiousDisease，REIPI）与西班牙运动系统感染病理组（SpanishGroupofSepticPathologyoftheLocomotiveSystem，GEPSAL）中骨科专家的共同倡议，西班牙感染性疾病和临床微生物学协会（SpanishSocietyofInfectiousDiseasesandClinicalMicrobiology，SEIMC）检索并复习了1970年以来公开发表的文献资料，发表了第一个专门针对PJI的临床指南。

　　PJI的治疗目标

　　PJI患者的治疗目标是清除感染、缓解疼痛并同时恢复关节功能。一般的感染，选择某一治疗策略的指标仅是能否彻底清除感染灶。而对PJI来说，在选择治疗策略时，必须将上述三个目标综合在一起进行考虑，因为实现其中一个目标（如清除感染）可能会干扰另一个目标（如获得满意的功能结果）的实现。这就增加了选择治疗方案的难度，并且由于目前何为「治疗成功」，学界尚无标准化的定义，因此从文献资料中，难以找到指导性的讯息。

　　PJI的药物和手术治疗选择

　　如上所述，为了达到三方平衡，针对PJI患者需要考虑到的主要药物和手术策略包括：

　　●保留假体并清除感染，进行抗生素治疗（清创，抗生素治疗并保留假体——DAIR）

　　●移除假体并清除感染，进行抗生素治疗

　　○更换假体（一期或二期置换）

　　○不再植入假体（关节融合或切除成形）

　　●保留假体，长期抗生素压制（SAT），不试图完全清除感染。

　　第一部分保留假体清除感染（DAIR）

　　DAIR的适应症

　　●可以考虑争取保留假体清除感染的最佳对象包括：

　　○术后早期（最长至植入假体后3个月）或血源性感染，假体稳定，周围皮肤和软组织情况良好。

　　○症状持续时间较短（小于3周）。

　　○能够接受利福平（链球菌感染）或氟喹诺酮类药物（革兰阴性菌感染）治疗。

　　●一些并不完全满足上述标准的患者也可采用这种方案，但应考虑到高失败风险。

　　经验性和确定性抗生素治疗方案

　　总体原则

　　●首先明确PJI的病原菌有静息（被生物膜包裹）和浮游（处于对数生长期）两种状态。

　　●手术清创后，应该立即给予针对浮游状态病原菌具有良好杀菌活力的抗生素，理想的抗生素包括beta-内酰胺类（青霉素、头孢类）、脂肽（达托霉素）和糖肽（万古霉素、替考拉宁）类。

　　●初始抗生素治疗必须经静脉给药，至少维持7天后再转换为主要针对静息状态病原菌的抗生素。

　　操作要点

　　●必须切开关节囊，关节镜仅适用于少数特定病例。

　　●手术清创必须充分、理想和彻底。

　　○可能的情况下，可移除的假体组件（如聚乙烯衬垫、股骨头）均应被更换。

　　○建议用低压冲洗器系统以大量（大于9L）不添加任何药剂的生理盐水冲洗。

　　葡萄球菌感染

　　●初始治疗（针对浮游状态细菌）

　　○甲氧西林敏感株：邻氯青霉素（或头孢唑啉），或邻氯青霉素+达托霉素。

　　○甲氧西林耐药株：达托霉素+邻氯青霉素，或达托霉素+磷霉素，或万古霉素。

　　●后续治疗（针对生物膜包裹的细菌）

　　○治疗选择：利福平+左氧氟沙星。

　　○如果不能使用氟喹诺酮类药物：利福平联合复方磺胺甲基异恶唑，利奈唑胺，氯林可霉素，夫西地酸，或达托霉素。

　　○如果不能使用利福平：联合应用达托霉素和磷霉素，邻氯青霉素，利奈唑胺，复方磺胺甲基异恶唑，或左氧氟沙星；或联合应用两种口服抗生素或单独使用左氧氟沙星，或莫西沙星，复方磺胺甲基异恶唑，或利奈唑胺。

　　链球菌感染

　　●初始治疗（浮游细菌阶段）：青霉素或头孢曲松。

　　●后续治疗（针对生物膜包裹的细菌）：青霉素或头孢曲松，其次可单独使用阿莫西林，也可与利福平联合使用；此外，也可选用左氧氟沙星联用或不联用利福平，在对氟喹诺酮类过敏的情况下，也要单独使用氯林可霉素或利奈唑胺。

　　粪肠球菌感染

　　●治疗可选用氨苄青霉素，其次是口服阿莫西林。

　　●可联合使用头孢曲松或利福平。

　　●替考拉宁或利奈唑胺也可能有效。

　　革兰氏阴性菌感染

　　●初始治疗（浮游细菌阶段）：beta-内酰胺类抗生素（第三代头孢菌素用于肠杆菌科细菌感染，碳青霉烯类药物用于产广谱beta-内酰胺酶或头孢菌素酶的革兰氏阴性菌感染，抗假单孢菌beta-内酰胺类抗生素用于铜绿假单孢菌感染）。

　　●后续治疗（针对生物膜包裹的细菌）：

　　○治疗选择：氟喹诺酮类药物（环丙沙星）。

　　○如果不能使用氟喹诺酮类药物（因耐药、毒性反应等）：以beta-内酰胺类抗生素联合或不联合多粘菌素或磷霉素，或单纯以复方磺胺甲恶唑继续治疗。

　　细菌培养阴性的PJI

　　●尽量避免在获得有效标本（如关节穿刺和/或术中标本）之前使用抗生素。

　　●抗生素治疗必须对最主要的致病微生物有效。根据患者的临床表现和流行病学特点，必须考虑到抗生素对多重耐药病原菌的活性。

　　●如果在获得细菌培养标本之前就已经开始使用抗生素了，并且这被认为是导致细菌培养阴性的可能原因，那么在选择新的抗菌药物方案前需要考虑到其抗菌谱情况。

　　抗生素治疗的理想疗程

　　●对大多数接受利福平和左氧氟沙星治疗的急性葡萄球菌PJI患者而言，清创术后用药8周。

　　●其它致病菌导致的PJI，如果接受的是对生物膜包裹致病菌有效的抗生素治疗（如环丙沙星治疗革兰氏阴性菌导致的PJI），则也使用8周。

　　●在上述2类情况之外的最合理的治疗时限尚不明确。酌情考虑在8～12周。

　　●随访期间监测CRP，如果水平持续增高，说明治疗失败，但并不需要等到CRP水平完全恢复正常再停药。

　　第二部分移除假体二期置换或关节成形

　　移除假体的PJI

　　●适用于慢性PJI病例，并采用二期置换。

　　●不适于保留假体清除感染的急性PJI病例，可行二期置换。

　　●非免疫抑制患者，如果骨量良好、假体周围软组织情况良好、并且感染的微生物对能作用于包裹在生物膜内致病菌的抗生素敏感，则可以考虑进行一期置换。

　　●急性PJI，如果假体移除不是很复杂，只要感染的微生物对能作用于包裹在生物膜内致病菌的抗生素敏感，也可进行一期置换。

　　移除假体争取清除感染和二期置换手术

　　全身性抗生素治疗的作用如何？最恰当治疗时限和途径如何？

　　●二期置换方案包括以敏感抗生素静脉用药治疗4～6周，或首先静脉用药1～2周，然后以抗菌活性良好的口服抗生素继续治疗，总共用药6周时间。

　　●由凝固酶阴性葡萄球菌导致的PJI中，在一期手术后需要考虑使用「通用」抗葡萄球菌抗生素治疗（如万古霉素、替考拉宁、达托霉素、利奈唑胺）。

　　●由低毒性病原菌，如凝固酶阴性葡萄球菌或痤疮丙酸杆菌导致的PJI，以及一期手术时已经进行了彻底和完全的关节清创并置入了含对致病细菌具有良好抗菌活性的骨水泥占位器（Spacer）的病例，可以考虑缩短全身性用药疗程。

　　●如果二期手术中的标本细菌培养阳性，则推荐重新进行一次4～6周的抗生素治疗。

　　接受二期置换处理的葡萄球菌感染病例需要给予利福平吗？

　　●目前尚不清楚接受二期置换处理的葡萄球菌感染是否需要加用利福平进行治疗。

　　○慢性无炎症反应（non-inflammatory）感染应在彻底手术清创的基础上使用利福平。

　　○具有明显炎症反应的病例，尤其是金黄色葡萄球菌推荐使用利福平。

　　局部应用抗生素（骨水泥占位器）的作用是什么？应该使用哪种抗生素？

　　●二期置换手术中推荐使用含抗生素的骨水泥占位器。

　　●局部抗生素浓度如下：每40g丙烯酸骨水泥中加入0.5～4g万古霉素以及0.25～4.8g庆大霉素或妥布霉素。

　　●由多重耐药病原菌导致的PJI中，只要占位器含有对这些细菌具有抗菌活性的抗生素就可以继续使用。

　　二期手术的最佳时机

　　●在第二期手术之前，停用抗生素2～8周。

　　●推荐监测ESR和/或CRP。两者在一定范围内持续高于正常值并不一定表明感染持续存在，理论上不应推迟二期假体置换（编者按：但是临床中很少有人敢冒这个风险，万一真是感染持续呢？）。然而，如果这些炎症指标升高的非常显著，则可能提示感染持续或存在超级感染。

　　二期手术取新的标本培养

　　●在二期手术时应取组织和骨水泥占位器标本以明确需要植入假体的手术区域无菌。

　　●对于已通过临床表现和分析评估判断患者治疗结局不佳，或者由多重耐药菌或真菌感染导致某些难以处理的问题时，关节穿刺培养可能有一定的价值，但不推荐在二期手术之前常规进行。

　　●二期手术中所取标本中如果有1或2份以上的细菌培养有细菌生长，根据细菌毒力情况可认为其结果为阳性。

　　二期手术时的预防措施

　　●第二期手术时，建议使用针对包括鼻粘膜定植细菌有效的广谱抗生素，这些细菌可能导致新假体植入后形成浅表感染。

　　●对二期手术中可能分离到的病原菌（通常为多重耐药凝固酶阴性葡萄球菌）进行「预防性治疗」：假体植入后前5天使用万古霉素【或其它糖肽（替考拉宁）类或脂肽（达托霉素）类抗生素】，或直到二期手术所取标本细菌培养阴性为止。

　　移除假体一期翻修

　　●如果已经作出了流行病学诊断，尤其是由金黄色葡萄球菌或革兰氏阴性菌引起的感染，推荐在一期翻修术前3～5天开始进行抗生素治疗。

　　●无论何时开始抗生素治疗，均必须确保在整个治疗过程中有恰当的抗生素预防治疗。

　　●如果术前未开始进行任何抗生素治疗，则应该延迟至术中获取细菌培养标本后开始。

　　抗生素治疗持续时间

　　●建议静脉使用对责任病原菌敏感的抗生素至少7天（具体剂量见表1），随后口服抗生素至总疗程达4～8周。

　　Tsukayama分型「术中培养阳性（Postiveintraoperativecultures，PIOC）」的治疗

　　●对于PIOC（Tsukayama分型）病例而言，建议抗生素治疗4～6周。无需进一步手术治疗。一期置换的PJI病例按同样的方案进行处理。

　　取除感染假体但并不植入新假体的治疗方案

　　●按与DAIR一样的方案予以抗生素（见表1）。

　　●抗生素疗程缩短至4～6周。

　　第三部分保留假体抗生素压制（SAT）

　　保留假体而不试图清除感染的PJI

　　适应症如下：

　　●导致感染的病原体已明确。

　　●长期使用的口服抗生素无毒性反应。

　　●患者能够接受密切随访。

　　注：采用SAT时必须认识到其无法逆转因假体松动或不稳定导致的疼痛。

　　禁忌症如下：

　　●早期接受了恰当清创和满意抗生素治疗的急性PJI病例。

　　操作要点

　　●尽量在开始SAT前行手术清创。

　　●务必在开始SAT之前获取有效的标本进行细菌培养。

　　●除了部分特殊病例外，不建议联合使用抗生素（以及加用利福平）。

　　●从手术清创开始，静脉应用抗生素至少7天。但如果在手术清创的基础之上，进行的是SAT，那么也并不需要延长抗生素使用时间。

　　●除非药物的不良反应，否则不建议长期停用抗生素。

　　●SAT不宜选择利奈唑胺，因为有较高的毒性反应风险而无法长期使用。

　　●推荐使用beta-内酰胺类药物或低剂量复方磺胺甲基异恶唑。也可给予米诺环素或氯林可霉素等其它抗生素。