风湿十年——从基础到临床的回归

　　在过去的十年间，转化医学在风湿病学的研究以细胞生物学领域最为突出。

　　近期的NatureReviewsRheumatology，就刊登两篇关于近10年风湿病中转化医学的发展及临床治疗的综述，分别来自美国加州大学迭戈医学院的Bottini和Firestein以及英国纽卡斯尔大学的Isaacs教授。其内容皆集中于生物治疗方向。

　　首先是IL-23–IL-17病理生物学的探究。2005年，研究发现辅助性T细胞17(Thelpercell17，Th17)是一种能够分泌白介素17(interleukin17，IL-17)的T细胞亚群，而IL-23在Th17细胞的分化形成过程中起着积极的促进作用。

　　大量数据证实，Th17在自身免疫性疾病中具有重要的意义。例如，在脊柱关节病（SpA）起止点的固有T细胞经IL-23刺激后可产生IL-17，之后在炎症和新骨生成中发挥作用。Secukinumab作为首个上市的抗IL17单抗，可快速改善AS的症状和体征。

　　IL-12和IL-23是2种天然存在的蛋白质，被认为在免疫介导的炎症性疾病，包括银屑病和银屑病关节炎中发挥了关键作用。抗IL-12/IL-23抗体优特克单抗(Ustekinumab)（强生，Stelara）2009年获得FDA批准用于银屑病，2013年批准用于银屑病关节炎（PsA）。

　　优特克单抗可阻滞IL-12/23共用的p40，此通路与TH1及TH17免疫反应相关，而IL-12和IL23均经基因学证实与PsA发病相关。因其疗效与TNF抑制剂相似，故可能给DMARDs反应不佳的PsA患者提供可能的潜在收益。而抗IL-17抗体secukinumab（诺华，Cosentyx)治疗在银屑病及PsA也证实有效。

　　阿普斯特，一种口服的磷酸二酯酶4抑制剂，可减少前炎细胞因子产生，可用于生物制剂之前、对传统DMARDs应答不佳的患者。阿普斯特疗效弱于优特克单抗和TNF阻滞剂，但其耐受性好，无需频繁的血液学监测，仍是PsA患者的一种选择。

　　但IL-12/IL-23阻滞在RA疗效平平。Stelara是单抗药物的商品名，是人白细胞介素IL-12和IL-23的拮抗剂，已获74个国家批准用于银屑病的治疗，该药能够通过与IL-12和IL-23所共有的p40亚单位相结合，阻止其与细胞表面的受体IL-12β1相结合，来抑制这两种致炎性细胞因子（pro-inflammatorycytokine）。

　　十年间，最主要的治疗进展之一是信号蛋白的口服生物小分子抑制剂的成功应用。例如，酪氨酸酶抑制剂在肿瘤的成功应用也可用来治疗炎症。前沿研究显示，酪氨酸蛋白酶JAK-3缺乏表现为严重的免疫缺陷，2012年，JAK抑制剂托法替尼开始用于治疗RA，成为首个获准在RA应用的生物小分子抑制剂。

　　托法替尼可抑制酪氨酸激酶（JAK）信号通路下游的多种细胞因子和生长因子受体，其抑制作用按强度递减为JAK3、JAK1、JAK2。作为一种非选择性阻滞剂，托法替尼可以通过阻滞滑膜JAK1–STAT3和JAK–STAT1影响IL-6和I型IFN。3期临床试验中，托法替尼显示出了与生物制剂相似的安全性和有效性。

　　但信号领域的研究结果常出现混淆。Fostamatinib（小分子脾酪氨酸激酶抑制剂SYK）及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）p38抑制剂在RA研究中疗效欠佳；而p38抑制剂可增加了其他MAPKs的活化，抑制抗炎细胞因子IL-10等。

　　但酶类仍然是风湿病领域的关注点。酪氨酸酶BTK，一种B细胞功能和固有免疫的调节剂；PI3Kδ（磷脂酰肌醇4，5-二磷酸3-酶催化亚组δ型，调节B细胞和滑膜细胞功能）等均在研究之列。而有效的口服生物制剂正成为治疗的新期待。

　　IL-1抑制剂在RA的结果令人失望，但却因发现IL-1在炎性小体和自身免疫性疾病中的重要作用而重新获得重视。3种抗IL-1制剂证明在冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）治疗中有效。炎性小体及内源性「危险信号」亦参与晶体诱导疾病，故抗IL-1制剂在痛风治疗有效。

　　IL-37是IL-1家族新的抗炎成员，也可能在自身炎性疾病治疗中发挥作用。2003年，在SLE患者的白细胞中发现了I型干扰素(IFN)转录信号，由此引发了干扰素在风湿病领域的关注。但2015年报道，I型IFN阻滞剂抗体rontalizumab（Genentech）报道疗效欠佳；就像B细胞靶向治疗的结果一样，在SLE这种复杂的自身免疫性疾病中，临床试验仍有困难。

　　有两种经典细胞因子药物在转化医学中平移了其进展。25年前就发现粒细胞巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）存在于RA的炎性环境中，现已有相关抗体阻滞研究。而一项在系统性硬化症的开放实验提示转化生长因子-β（TGF-β）阻滞抗体fresolimumab可以有效降低纤维化生物标记表达。

　　细胞在SLE中的研究也很引人关注：TNF超家族的成员B细胞刺激因子BAFF(TNF配体超家族13B)和APRIL（TNF配体超家族13）及其受体也是可能的治疗靶点。抗BAFF抗体贝利木单抗在2011年获批治疗SLE，虽然相对安慰剂仅有相较弱的有效性，但其3期试验是成功的。回顾分析提示，疗效与患者基线时的循环自身抗体相关。贝利木单抗现已获批治疗活动性血清阳性SLE。

　　LE临床复杂性可能对临床研究产生巨大的影响，这可能也是利妥昔单抗治疗失败的原因。但利妥昔单抗在AAV（ANCA阳性血管炎）研究中证实疗效不亚于口服CTX，并可减少糖皮质激素应用。另一研究认为，在CTX和激素治疗后，利妥昔的维持治疗疗效优于硫唑嘌呤。2011年，FDA基于抗体和B细胞在AAV中的重要作用，批准了利妥昔单抗在其中的应用。

　　中性粒细胞在SLE和RA中也扮演了重要的角色。2011年的一项报道提示，SLE患者中性粒细胞释放其核及胞质提取物（NETs），这一释放过程称为NETosis。这一过程在抗原变异和自身抗原表呈中起重要作用，是SLE固有免疫的关键中介。

　　中性粒细胞也是RA的瓜氨酸蛋白和精氨酸转化为瓜氨酸的酶（PADs）的来源，特异性中性粒细胞PAD酶活化抗体在RA病理中发挥作用。炎症关节的成纤维样滑膜细胞上的跨膜分子钙黏素11因在软骨损伤及滑膜衬里层构成的重要调节作用而受到关注。

　　RANKL可以活化破骨细胞，地诺单抗是一种抗RANKL单抗，用于治疗合并骨折风险的绝经后女性和男性骨质疏松患者。其半衰期长，每年仅需皮下注射2次，相较双磷酸盐制剂依从性更好。

　　普瑞凯希（聚乙二醇尿酸酶）可用于其他药物治疗不能耐受或疗效欠佳的痛风患者，可迅速降低尿酸，减少复发，分解痛风石。6个月临床治疗研究提示普瑞凯希可显著提高痛风患者的生活质量，过敏反应的发生率仅有约7%。

　　全基因组关联研究（GWAS）在过去十年间也成为风湿性疾病基因研究的重要组成部分。在AS和RA的GWAS研究证实了IL-23和CD40的联系，并开始向药物研究进展。但GWAS研究的有限在于：大量的meta分析证明了大量的位点可能有小的风险相关，但却不能在复杂的风湿病中提供大多数的发病风险和严重影响。后基因组相关研究将填补GWAS的空白。

　　粘膜微生物和微生物失调在风湿性疾病是一个新的重要研究领域。在早期RA，细菌Prevotellacopri在胃肠道微生物群中的感染率高；其他研究发现齿龈Porphyromonasgingivalis菌有助蛋白瓜氨酸化。

　　展望将来，RA的相关研究将更加关注前RA状态，研究无关节炎症体征患者的自身抗体表达。而潜在的细胞靶向治疗，最有可能在调节性T细胞、间充质干细胞及耐受性树突状细胞的纯化扩增方面取得突破。用于临床治疗的抗体剂型会更小，纳米级抗体及双特异性抗体将会应用于临床。遗传和表观遗传修饰治疗也值得期待。

　　转化医学可为病患更加个体化的治疗提供线索，生物标记物研究也可增加对疾病机制的认识。下一个十年，我们将以更加个体化的视角来推动SLE、RA及其他风湿性疾病的治疗进展。