三七总皂苷通过血管生成改善绝经后骨质疏松机制研究

　　原发性骨质疏松症（OP）是以骨量减少，骨组织显微结构退化为特征，以致骨的脆性增高及骨折的危险性增加的一种全身性骨病。其中绝经后骨质疏松症（PMOP）又称Ⅰ型骨质疏松症，主要表现为身材变矮或驼背、腰背疼痛、易发生骨折（常见脊椎骨折及腕部骨折）等。近年来，骨质疏松的老龄化和分子遗传背景导致愈合的延缓和损害再生，而PMOP的发病率呈逐年上升趋势，具有高发病率、高致残率、高病死率、医疗费用消耗高及低生活质量“四高一低”的特点，该病的防治研究引起了医学界的普遍关注。本文将通过瘀血及血管生成在绝经后骨质疏松症中的机理阐述，通过活血化瘀中药以血管生成为靶点寻找三七总皂苷防治绝经后骨质疏松症的新途径。

　　1“从瘀论治”绝经后骨质疏松

　　中医无“骨质疏松症”这一病名，但历代中医文献对骨病的记载中，骨痿的描述与现代医学之骨质疏松症的病因病机及临床症状最为相似。对于骨痿的治疗，传统中医学大多从“虚”论治，尤以“肾主骨”理论而从补肾治疗者最为多见，常常忽视活血化瘀药物的应用，或将活血化瘀中药作为配合应用。而“瘀血”病理产物与致病因素的双重身份在骨质疏松的研究中越来越受到关注。《景岳全书》云：“凡人之气血犹如源泉也，盛则流畅，少则壅滞，故气血滞，虚则无有不滞者。”绝经后妇女，元气虚衰，无力鼓动血脉，血液运行迟缓，脉络瘀滞不通，同时，脉道中气血虚少，必然导致血瘀；血液瘀滞，经脉不畅，水谷精微得不到布散，不仅脏腑因濡养不足而衰弱，骨髓也因此不得充润，骨骼失养，因而发为“骨痿”。

　　研究证实，瘀血是骨质疏松性骨痛的重要机制之一，而微血管的改变则是瘀血证的病理基础。有学者通过对60例绝经后骨质疏松症患者进行“血瘀”临床表现综合评分，并从微循环及血液流变学等角度观察，初步证实绝经后骨质疏松症存在“血瘀”的客观性变化。

　　2活血化瘀促进血管生成

　　血管生成是一个多步骤的动态过程，牵涉到血管内皮细胞、可溶性因子及细胞外基质成分之间复杂的相互作用，它是从现有的血管结构形成新的血管的生物过程，许多因素如血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子等都能够刺激新血管的形成。

　　活血化瘀法是中医治疗中的一种重要方法，可与多种治法协同发挥作用，如补气活血、温经活血、养阴活血等。研究发现，活血化瘀法对血管-基因调控因子的质量和数量具有至关重要的作用，对血管生成具有双向调节作用。在临床上，采用益气活血化瘀等方法刺激血管生成取得了较好的临床疗效。研究发现，某些活血中药对血管结构、血管的排列以及血管壁的完整性都具有保护作用，其机制可能是通过活血化瘀促进血液循环进而促进血管生成。有学者发现，血瘀的加重将导致组织缺氧，金属硫蛋白（MT）是一种金属结合蛋白，在缺氧条件下能够保护血管内皮细胞凋亡，从而在侧支循环恢复和血管生成中具有重要作用，而活血化瘀药物能够减轻组织缺氧程度，间接的促进血管生成。

　　3血管生成与绝经后骨质疏松关系密切

　　生理性血管生成机制的紊乱参与某些疾病的发病过程，如血管过度增殖疾病如肿瘤、关节炎等，以及血管形成受损的疾病如动脉粥样硬化和骨质疏松症等。在骨形成与骨修复过程中，局部血液供应具有重要作用。研究表明，血管是骨形成过程中的重要因素，抑制血管生成将阻碍骨愈合，而且在骨形成和骨吸收过程中血管生成具有非常重要的作用。血管生成在生理性骨生长和骨重建，以及在病理性骨疾病如骨折修复、骨坏死、肿瘤的骨转移等过程中起着重要的作用。骨再生过程中骨小梁表面的骨内膜、皮质骨内的哈佛氏管以及维持软骨-下骨界面的动态平衡都必须有血管生成的参与。因此，血管生成可以在一定程度上反映骨局部再生过程。

　　绝经后雌激素水平的下降是骨质疏松形成的一个重要原因。通过对卵巢切除组小鼠和对照组小鼠胫骨干骺端微血管μCT表现的研究发现，卵巢切除骨质疏松小鼠骨微血管分布明显少于对照组。绝经后骨质疏松的发生可能与骨血供减少有关，骨微循环的改变可能引起局部骨代谢的改变。研究表明，微血管的减少可能是骨质疏松症的病因之一，且骨质疏松症与微血管新生之间存在内在关联。糖皮质激素诱导的骨质疏松症是由于长期使用糖皮质激素来治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病造成的，这将破坏骨髓微循环进而导致骨质疏松症的加重。研究发现，可通过药物刺激成骨骨髓血管生成、抑制脂肪细胞分化从而防止骨质流失。

　　现代研究证实，活血化瘀相关的药物能有效解除骨胳局部瘀滞，改善患者血液流变性与骨组织的血供状态，促进骨骼的代谢，减轻临床疼痛症状。药理研究也已经显示，活血化瘀中药不仅可以改善微循环和血液流变学，间接防治骨质疏松，还有部分药物都具有类雌激素作用，通过调节体内激素水平及其受体表达来防治原发性骨质疏松症。活血化瘀通络法为骨质疏松的治疗提供了新的思维途径。

　　4三七总皂苷通过血管生成改善绝经后骨质疏松新途径初探

　　三七又名田七，为五加科人参属植物，性温、味甘、微苦，具有化瘀止血、消肿定痛的作用，是活血化瘀的代表药物。三七总皂苷（PNS）是三七的主要有效成分，具有多种药理活性，如抗氧化、抗炎、雌激素生物活性等，已被证明是一种抗骨质疏松症的有效药物。临床上广泛用于骨折的愈合、软组织的损伤以及骨关节的损伤等。有学者提出，PNS可能是一个用于预防和治疗绝经后骨质疏松症具有潜在价值的替代药物。

　　骨形成是促进人体骨组织正常生长和维持其正常功能的重要因素，而成骨细胞是骨发生和骨形成的重要细胞，能够合成和分泌组成骨基质的重要元素，破骨细胞则是骨吸收的重要细胞，二者在维持机体骨代谢的平衡中发挥重要的作用。当骨组织代谢异常，成骨细胞调节的骨形成减少，破骨细胞调节的骨吸收增加导致骨质疏松症的形成。通过研究建立体外成骨细胞和破骨细胞共培养体系，使用PNS进行干预，观察类胰岛素一号增长因子（IGF-1）和白介素6（IL-6）的变化，结果表明，PNS能够通过促进成骨细胞分泌IGF-1、抑制其分泌IL-6，从而促进成骨细胞增长，抑制破骨细胞增长，达到治疗骨质疏松的作用。PNS还能够刺激大鼠骨髓基质细胞（BMSCs）的增殖，以及通过上调成骨细胞标记基因的表达和下调脂肪细胞标记基因的表达促进成骨细胞的分化，并且呈剂量依赖性。在研究PNS对卵巢切除所致骨质疏松症作用的实验中，发现PNS治疗能够增强骨密度和骨强度，并且防止骨小梁微体系结构的恶化，未导致子宫内膜增生。研究发现，PNS可以显著降低骨质疏松大鼠破骨细胞的活性，增加成骨效应，从而显著增加骨小梁密度及厚度。PNS还能够促进BMSCs增殖，并诱导其向成骨细胞分化，促进成骨细胞形成。也有研究发现，BMSCs成骨诱导过程中，PNS促进其成骨分化及增殖，作用机制可能与P38MAPK信号通路活化相关。通过建立大鼠去卵巢骨质疏松模型，研究PNS和续断总皂苷对绝经后大鼠骨质疏松的治疗作用，发现二者均可明显提高大鼠的骨密度、抑制大鼠股骨和椎骨的骨生物力学的降低、促进骨形成，配伍效果更佳。通过研究PNS和淫羊藿苷组分配伍对体外培养的大鼠成骨细胞增殖的干预作用，发现二者配伍能够显著促进成骨细胞的增殖，诱导细胞外基质钙化，从而促进骨形成。

　　5总结与展望

　　从雌激素的使用至今，各种治疗骨质疏松的新型药物的使用迅猛发展，但在药物治疗中仍然存在一系列问题，譬如雌孕激素替代疗法的副作用、雌孕激素的配伍使用，以及骨形成促进剂与骨吸收抑制剂的联合应用依然存在诸多争议，而中药存在多靶点、多途径的治疗优势，所以寻求疗效更为合理的中药对于骨质疏松症的防治迫在眉睫。血管生成是当今医学领域研究的热点，中医药在促进血管生成方面做了大量工作，但在方法上和深度上尚未充分阐明其对血管生成的作用及其机制。相信随着科学的不断发展和血管生成研究方法及理论的不断完善，中药促血管生成疗法一定能为骨质疏松症的治疗带来更美好的前景。