【综述】膜增生性肾小球肾炎再认识

2017-12-11 来源：中华儿科杂志标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：　MPGN可分为特发性和继发性，其中特发性约占儿童和成人原发性肾病综合征病理类型的4%、7%。继发性常见病因见表1[2]。不存在上述继发性病因的考虑为特发性MPGN。

　　膜增生性肾小球肾炎(membranoproliferativeglomerulone-phritis，MPGN)是根据肾活检组织病理学特点定义的一种肾小球损伤病理类型，好发于8～16岁的儿童和青少年[1]。在土耳其和尼日利亚，MPGN是儿童肾病综合征常见的病理类型。在需肾移植和透析治疗患儿中MPGN分别占3.3%和2.8%[2]。典型的病理改变为肾小球系膜细胞和基质的增生，毛细血管壁的重构(系膜组织的插入和基底膜“双轨征”形成)，肾小球毛细血管襻成分叶状改变[3]。主要临床表现为肾病综合征，可伴血尿、高血压及肾功能损害，常伴有持续性低补体血症[4]。近年来，对MPGN的发病机制有了新的认识，在疾病分类及治疗上取得了较大的进展，现浅谈对MPGN的再认识。

　　一、MPGN分类

　　1．根据病因分类：

　　MPGN可分为特发性和继发性，其中特发性约占儿童和成人原发性肾病综合征病理类型的4%、7%。继发性常见病因见表1[2]。不存在上述继发性病因的考虑为特发性MPGN。

　　2．根据病理特点分类：

　　以往根据光镜及电镜下电子致密物沉积部位[4]，将MPGN分为3型：Ⅰ型MPGN；Ⅱ型MPGN，即致密物沉积病；Ⅲ型MPGN，分为Burkholder亚型和StrifeandAnders亚型。

　　3．根据发病机制分类：

　　肾活检组织中，免疫荧光检测主要为免疫球蛋白和补体沉积时，考虑由免疫复合物介导的损伤，通过经典补体途径激活，其主要病因为感染、自身免疫性疾病、恶性疾病。当免疫荧光下可见C3而无免疫球蛋白沉积，考虑补体旁路途径激活[5]。只有C3沉积的Ⅰ型、Ⅲ型MPGN和其他病理类型，如系膜增生性肾小球肾炎、新月体型肾炎，统称为C3肾小球肾炎。有学者将致密物沉积病和C3肾小球肾炎统称为C3肾小球病[6]。因此，MPGN分成以下两种类型：免疫复合物介导性MPGN、补体介导性MPGN[5]。

　　二、MPGN发病机制

　　1．环境和损伤因素：

　　尽管存在补体系统激活相关基因的异常，并非所有高风险家族成员均发病或有些患儿较迟发病，说明环境和损伤因素的存在。损伤和环境因素包括感染、肿瘤等。补体激活相关的感染发生后，补体调节机制可能会失控，导致补体因子在肾小球沉积。在单克隆丙种球蛋白相关性MPGN患者中，单克隆蛋白可与补体调节蛋白结合，导致补体旁路途径的激活[5]。

　　2．自身免疫异常和遗传因素：

　　补体系统的激活包括经典途径、凝集素途径和旁路途径。生理情况下，补体旁路途径处于低水平。补体旁路调节因子包括：补体因子H、补体调节因子Ⅰ和膜辅助蛋白。当C3转化酶调控过程中出现障碍可导致补体系统的过度活化。免疫复合物介导性MPGN患者，免疫复合物激活补体经典途径，产生的趋化因子C3a、C5a介导血小板、白细胞的聚集，膜攻击复合物直接导致细胞损伤[2]。部分MPGNⅢ型患者体内可检测出终末肾炎因子，能稳定备解素依赖的C5转化酶，导致3条补体代谢途径共同末端通路激活。补体介导性MPGN可能与失控的补体旁路途径激活有关。在很多致密物沉积病患者血清可以检测出C3肾炎因子，是一种针对自身C3转化酶的IgG抗体，增加了C3转化酶的稳定性与活性，从而增加C3的裂解。很多致密物沉积病患者同时可能存在基因异常(如编码因子H的基因异常)，或补体调节蛋白自身抗体的产生如因子H、I的自身抗体，抑或C3转化酶的自身抗体，如因子C3b和补体因子B的自身抗体[7，8]。

　　三、临床表现

　　MPGN常见于青年和儿童，无性别差异，常见特发性MPGN。表现为：肾病综合征、急性肾炎综合征、无症状性蛋白尿和血尿、反复肉眼血尿。约1/2患者有前驱呼吸道感染病史。1/3患者存在高血压，通常发生在疾病的进展期。超过50%患者发生肾功能不全。贫血程度与肾功能衰竭程度不成比例，可能与补体介导的红细胞裂解有关。儿童起病时常表现为血尿，较少表现为肾功能不全和高血压。补体介导的MPGN出现视网膜病变的几率明显高于免疫复合物介导的MPGN，所以所有补体介导的MPGN患者均应行眼科的检查[9]。患者合并眼底玻璃膜疣或获得性部分脂肪营养不良症，常提示可能为致密物沉积病。

　　低补体血症是MPGN的重要临床特征。Ⅰ型MPGN：C3降低或正常、C4和CH50降低；Ⅱ型MPGN：C3降低、C4正常、CH50降低；Ⅲ型MPGN：C3降低、C4正常、C5-C9降低[2]。

　　四、治疗

　　针对成人和儿童特发性MPGN患者，改善全球肾脏病预后组织指南推荐[10]：如临床表现为肾病综合征和进行性肾功能减退者，需接受口服环磷酰胺或吗替麦考酚酯联合隔日或每日小剂量激素进行初始治疗。2010年中华医学会儿科学分会肾脏病学组颁布的激素耐药型肾病综合征诊治指南中关于MPGN的治疗建议[11]：可选用大剂量MP冲击序贯泼尼松和CTX冲击，也可以考虑选用其他免疫抑制剂如CsA或TAC或MMF。治疗部分主要介绍利妥昔、依库珠单抗在MPGN的应用。

　　1．利妥昔单抗(rituximab，RTX)：

　　是一种人鼠嵌合单克隆抗体，可与前B细胞和成熟B淋巴细胞表面的CD20抗原特异性结合，引发B淋巴细胞溶解。RTX已应用于儿童频复发、激素依赖、激素耐药肾病综合征临床治疗。RTX可能作用机制如下：抑制T、B细胞间的相互作用；重塑调节T细胞的功能；B细胞来源的因子，包括细胞因子和自身抗体，可能参与肾病综合征发病过程；在复发的局灶节段性肾小球硬化的患者中，酸性鞘磷脂酶样磷酸二酯酶3B(Acidsphingomyelinase-likephosphodiesterase3b，SMPDL-3b)在鞘磷脂转化为神经酰胺过程中发挥作用，SMPDL-3b是低表达的，低表达的SMPDL-3b与足细胞暴露后的易损性有关，RTX能直接与足细胞表面的SMPDL-3b结合，调节神经酰胺的产生，从而稳定足细胞的结构和功能[12]。

　　MPGNⅠ型大部分患者肾组织免疫荧光有免疫球蛋白沉积，针对免疫球蛋白形成可作为治疗的靶点。Dillon等[13]研究发现，B细胞可能在MPGNⅠ型的发病过程中发挥作用，RTX能降低MPGNⅠ型的蛋白尿。6例成人患者，4例特发性MPGN，2例伴有冷球蛋白血症，分别在第1天和第15天静脉给予RTX1000mg，随访1年发现，在6个月、9个月、12个月时蛋白尿减少，肌酐清除率无明显变化，无明显副作用。其中2例伴有冷球蛋白血症的反应最好。

　　目前已有利妥昔单抗治疗丙型肝炎病毒(HCV)相关性MPGN、成人周期性发热综合征伴MPGN等治疗的个案报道，取得了一定的临床效果[14，15]。由于此类患者数量较少，有些结论尚需进一步证实。如利妥昔单抗治疗HCV相关性MPGN时，对HCV的影响如何。

　　MPGN肾移植后复发患者，移植后常规使用免疫抑制剂抗排斥治疗，可能对常规的免疫抑制治疗效果差。目前尚无肾移植后复发MPGN的治疗推荐。Marques等[16]报道，肾移植后复发的MPGN病例中使用利妥昔单抗治疗能够减少蛋白尿。治疗方案：利妥昔单抗起始剂量375mg/m2，后续治疗根据外周血CD19＋B细胞计数决定。

　　2．依库珠单抗(eculizumab)：

　　系重组人抗补体C5单克隆抗体，与补体C5结合后可防止C5转化酶将其裂解为C5a及C5b，进而阻断补体终末产物的形成及细胞的溶解。

　　一项关于依库珠单抗治疗C3肾小球病的开放性研究，6例患者，3例致密物沉积病，3例C3肾小球肾炎，其中3例为肾移植后复发病例，入选病例尿蛋白>1g/d和(或)急性肾损伤(血肌酐≥基线的150%)，所有病例按不典型溶血尿毒综合征治疗方案给予依库珠抗体治疗1年。2例血肌酐明显下降，光镜下系膜和(或)毛细血管内增生减轻；1例肾病综合征缓解，光镜下系膜增生减轻，电镜下电子致密物部分吸收；1例实验室指标稳定，光镜下系膜和毛细血管内增生明显减轻；2例治疗过程中肾功能迅速下降。上述研究提示依库珠单抗可能对部分C3肾小球病的患者适宜，对有些患者甚至有害[17，18]。

　　补体旁路途径网络中补体蛋白存在液相和固相，如可溶性血浆蛋白和膜结合蛋白。大部分C3肾小球病患者存在补体旁路途径液相蛋白的过度活化。部分液相调节异常的C3肾小球病患者C3转化酶调节异常占主导，另外一部分患者C5转化酶调节异常占主导，依库珠单抗可能对后者治疗有效，而前者C5被阻断后，可能反馈影响C3转化酶活性，导致病情加重[19]。因此从C3肾小球病患者中选取C5转化酶调节异常为主的病例至关重要。研究表明，全血可溶性膜攻击复合物(solublemembraneattackcomplex，sMAC)的水平升高可能提示C5转化酶的调节异常[20]。Oosterveld等[21]研究显示，儿童致密物沉积病病例中患儿全血sMAC水平与依库珠单抗治疗的效果无相关性，白细胞尿可以用于评估病情的活动性和对依库珠单抗治疗的反应性。依库珠单抗治疗可能会带来相关的问题，如感染、对补体途径早期成分的影响、可能需终身治疗及巨额费用。

　　五、预后

　　MPGN为一慢性进展性疾病，约40%患者诊断10年内进展为终末期肾病。儿童肾功能下降较成人慢。若MPGN出现下列指征提示预后不良[22]：(1)持续性高血压；(2)起病时肾功能不全；(3)肾病综合征；(4)新月体(>20%)；(5)系膜区沉积物及毛细血管襻硬化；(6)肾间质慢性病变；(7)Ⅱ型MPGN；(8)其他，如大量镜下血尿、男性、年龄大。MPGN患者行肾移植治疗容易复发。Ⅰ型MPGN移植后20%～30%复发，Ⅱ型MPGN80%～90%复发。目前尚无预测肾移植后复发的指标。

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