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患儿药物超敏反应综合征病例分析

2017-11-08 来源：儿科学大查房  标签： 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要：DIHS的确切发病机制尚未明确，目前主要认为，DIHS的发病与药物代谢异常、疱疹病毒再活化、宿主免疫系统反应以及遗传因素，如与人类白细胞抗原（HLA）等位基因有关的药物遗传易感性等有关。
　　3.1概述
 
　　DIHS是一种少见的特殊类型的重症药疹，以发热（通常高于38℃）、全身广泛分布多形性皮损（如麻疹样发疹）、淋巴结肿大、血液系统异常（如嗜酸性粒细胞增多及异型淋巴细胞增多），以及多脏器（如肝、肾、肺、心脏和胃肠道）受累等为临床特征。DIHS区别于其他药疹的特点有：①延迟性：在用药2~6周后延迟发作；②迁延性：停药后常有症状迁延不愈、加重甚至出现数次复发，往往经过1个月以上才能缓解；③双峰性：典型临床表现呈现双峰性，第一峰表现为轻微的麻疹样发疹，停用可疑药物后皮损可自行消退，可能为药物过敏所致；第二峰则表现为严重的剥脱性皮炎，甚至红皮病，伴有发热和嗜酸性粒细胞增多，并可依次出现多脏器损伤，考虑与疱疹病毒序贯性再激活密切相关。
 
　　关于DIHS的报道最早见于1938年，当苯妥英刚开始用于临床抗惊厥治疗时[2]。1950年，Chaiken等[3]首次报道了一例患者因服用苯妥英而出现“发热、肝炎和剥脱性皮炎”，并命名为“dilantinhypersensitivity”，即苯妥英超敏反应。随后，Saltzstein等[4]也报道了这种临床症状和组织病理学均与恶性淋巴瘤类似的皮肤药物不良反应，并将其称之为假性淋巴瘤。近50年来，相继有“别嘌呤醇超敏反应”、“氨苯砜超敏反应”、“抗惊厥药超敏反应”、以及类单核细胞增多症样综合征等不同药物所致的一种特殊类型的药物超敏反应综合征相关的报道。直到1994年，Roujeau和Stern建议[5]，忽略致敏药物，而将此类疾病统称为“hypersensitivitysyndrome”，即“超敏反应综合征”。1996年，Bocquet等[6]建议，使用首字母缩写DRESS来命名“伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（drugreactionwitheosinophiliaandsystemicsymptoms）”，并建立初步诊断标准。十余年前，法国和日本研究分别证实了HHV-6再活化与DRESS发病密切相关。2007年，基于上述发现，日本用药评议组提出了药物超敏反应综合征的新定义，即drug-inducedhypersensitivitysyndrome（DIHS），并建立了DIHS的诊断标准[7]。同时，欧洲严重皮肤不良反应登记处也提出了DRESS的另外一个诊断标准[8]。
 
　　Fiszenson-Albala等[9]报道，在有用药史的人群中，DIHS的发病率为1：1000~1：10000。实际上，DIHS的临床表现具有多样性和不典型性，其发病率应该高于该数值，且呈逐年增长趋势。日本和欧洲的研究数据显示，DIHS的年增长率从1991~2000年间的5/100万增加至2001~2009年间的10/100万[10]。成人及儿童均可发病[1]，女性患者的发病率是男性患者的1.3倍[9]。
 
　　3.2病因及发病机制
 
　　3.2.1致敏药物
 
　　引起DIHS的药物种类很有限，主要为芳香族抗惊厥药如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、拉莫三嗪、丙戊酸和唑尼沙胺，磺胺类药物如氨苯砜和柳氮磺吡啶、美西律、别嘌呤醇、米诺环素以及逆转录酶抑制剂如阿巴卡韦和奈韦拉平[9]。近年来，越来越多的药物被报道可以诱发DIHS，如抗生素类药物氨苄西林、头孢噻肟、乙胺丁醇、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平、链霉素、利奈唑胺、甲硝唑、万古霉素等；抗高血压药物如卡托普利和氨氯地平；非甾体抗炎药如布洛芬和塞来昔布；生物制剂如依法珠单抗和伊马替尼；抗抑郁药如安非他酮和氟西汀等[11]。
 
　　3.2.2发病机制
 
　　DIHS的确切发病机制尚未明确，目前主要认为，DIHS的发病与药物代谢异常、疱疹病毒再活化、宿主免疫系统反应以及遗传因素，如与人类白细胞抗原（HLA）等位基因有关的药物遗传易感性等有关。
 
　　3.2.2.1药物代谢异常
 
　　药物代谢异常导致的药物活性代谢产物在DIHS的发病过程中发挥重要作用[12，13]。部分药物代谢或解毒相关的酶缺陷如细胞色素P450酶系统、谷胱甘肽转移酶和环氧化物羟化酶等以及药物代谢慢乙酰化可以导致生物活化与灭活失衡，进而引起药物活性代谢产物聚集以及随后的免疫系统级联反应和疱疹病毒再活化，从而引发DIHS[14]。
 
　　3.2.2.2疱疹病毒再活化
 
　　1998年，日本两项研究证实，HHV-6再活化与DIHS的发病直接相关[15，16]，随后巨细胞病毒（CMV）、EB病毒和HHV-7再活化也陆续被发现在DIHS的发病过程中发挥重要作用[17，18]。目前认为，疱疹病毒、抗病毒免疫和药物特异性免疫反应之间存在复杂的相互作用。已经证实，DIHS宿主体内发生疱疹病毒序贯性再活化，在病程早期，起始于HHV-6或EBV，随后为HHV-7，最终为CMV再活化，这种疱疹病毒级联反应与移植物抗宿主病非常相似[19]。
 
　　3.2.2.3宿主免疫反应
 
　　目前认为，DIHS是由T细胞介导的、由毒性代谢产物引起的一种迟发型超敏反应[21]。在DIHS发病初期，常可观察到免疫抑制状态，如B淋巴细胞计数减少，血清免疫球蛋白（包括IgG、IgA和IgM）水平下降，这种免疫抑制对随后发生的疱疹病毒再活化起重要作用[17，22]。在DIHS患者体内，还可检测到与致敏药物及病毒均可交叉反应的记忆性T细胞扩增[22，23]。研究表明，DIHS患者血清中几种前炎症性细胞因子如肿瘤坏死因子和白细胞介素-6（IL-6）水平均升高，在发病早期，患者外周血循环和皮肤中的调控性T细胞（Treg）数量均增加，但当出现脏器和系统受累时，Treg数量则相应减少，并与器官功能恶化程度成正比[20]。
 
　　3.2.2.4遗传因素
 
　　有研究证实，携带特定HLA单体型的个体，当接触某些致敏药物时，有发生DIHS的倾向，主要通过致敏药物与抗原呈递细胞表面特殊的HLA分子相互作用，形成复杂的半抗原，并呈递给原始T淋巴细胞上的T细胞抗原受体（TCR）分子，随后启动不同的免疫反应。HLA等位基因针对药物不良反应具有较高的阴性预测值，但是阳性预测值较低，这意味着HLA等位基因只是发生药疹的必要条件而非充分条件[20]。2002年，首次经药物遗传学研究发现，HLA-B*5701基因与阿巴卡韦致超敏反应有关[24]，随后陆续发现，不同HLA等位基因与特定药物引起的重症药疹具有显著相关性。有研究表明，台湾汉族人群和东南亚地区人群中HLA-B*1502与卡马西平诱导的Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症（SJS/TEN）显著相关，阳性率达100%，但是在高加索人和日本人群中则为阴性[25-27]。另有研究表明，HLA-B*5801是别嘌呤醇诱导的SJS/TEN或DIHS的重要遗传标志，且在不同人群和人种中均表现出显著相关性[28]。药物遗传学筛查使得预测严重药物不良反应成为可能。
 
　　3.3临床表现及组织病理学表现
 
　　DIHS的前驱症状多为发热，可先于皮疹数天发生，体温波动在38~40℃，可持续数周。DIHS的皮肤表现呈多样性，以麻疹样发疹最常见，表现为弥漫分布的瘙痒性红色斑疹，偶见红皮病样表现[29]。皮疹通常最先累及面部、躯干上部和上肢，随后扩展至下肢，表现为有浸润感的坚实皮疹伴有水肿，可见水疱、大疱、不典型的靶形损害和紫癜，偶见无菌性毛囊炎或非毛囊性小脓疱[6，30]。皮疹可播散至全身，进展为剥脱性皮炎或红皮病，可伴有黏膜受累如唇炎或唇部糜烂、咽部充血或扁桃体肿大[31]。颜面水肿，尤其是眼周和面中部水肿是DIHS的典型特征，约25%的患者可以出现显著的面部水肿，有时甚至被误认为血管性水肿[32]。Ang等分析了27例DIHS患者的临床特征，发现81.5%的患者表现为累及面部、躯干和四肢的麻疹样红斑，7.4%表现为泛发性红皮病，7.4%表现为脓疱性皮损，7.4%表现为靶形皮损，29.6%伴有黏膜炎，33.3%伴有面部水肿[33]。
 
　　DIHS可伴有多器官系统受累，以淋巴结、血液系统和肝脏最常受累，其次为肾脏、肺和心脏，严重的不典型DIHS还可出现神经系统、胃肠道和内分泌系统异常。75%的DIHS患者可出现淋巴结肿大，常见于颈部、腋下和腹股沟，可伴有压痛[34]。血液系统受累通常表现为白细胞显著增多，可高达50×109/L；出现异型淋巴细胞，多高于5%；约30%的DIHS患者出现嗜酸性粒细胞增多，计数多大于2.0×109/L，但是通常在发病1~2周后出现[29]。需要注意的是，在发病之前，常先出现白细胞或淋巴细胞减少，也可伴有血小板和免疫球蛋白水平下降。这些表现均先于白细胞增多出现，考虑与DIHS发病之初的免疫抑制状态相关[29，35]。在DIHS发病中，肝脏是最常受累的内脏器官，可伴有不同程度的肝炎，约70%的DIHS患者可出现ALT升高，部分患者甚至可高达95%以上[33，36]。DIHS所致的肝脏损害通常为非黄疸型，且无胆管炎，但恢复缓慢，在停用诱发药物后，仍可持续数天甚至数月[37]。DIHS最严重的临床表现为肝坏死，可以导致肝功能衰竭、凝血病和败血症，也是DIHS的首位致死原因，一旦发生暴发性肝炎，肝移植是唯一有效的治疗方法[6]。
 
　　DIHS患者的皮肤组织病理学无特异性，表现为真皮乳头层血管周围炎，以淋巴细胞浸润为主，可见嗜酸性粒细胞和异型淋巴细胞，有时可见棘细胞层水肿。淋巴结活检的组织病理学表现可分为两种：一是良性的淋巴样组织增生；二是假性淋巴瘤样表现，需要与淋巴瘤相鉴别[12，38]。
 
　　3.4诊断标准
 
　　迄今为止，DIHS尚无绝对可靠的诊断标准，现有可供参考的三个版本都是基于临床表现和实验室检查，临床医师必须排除所有可能的其他疾病，如感染性、肿瘤性、自身免疫性或结缔组织病等。
 
　　最初诊断标准由Bocquet等[6]于1996年首次提出。2007年，在Bocquet诊断标准基础上，欧洲严重皮肤不良反应登记处研究小组又将DIHS的诊断标准由3条扩展至7条[39]，日本严重皮肤不良反应研究委员会也提出了其制定的7条标准[40]，重点强调了HHV-6在DIHS诊断中的作用（见表1）。
 
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