呼吸道过敏性疾病中病毒和细菌的作用

2017-10-13 来源：老高说医事儿标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：鼻咽（nasopharynx）是人体中细菌和病毒聚集部位之一，生命早期鼻咽的病毒感染加大了以后哮喘发病的风险，影响上呼吸道疾病的病毒感染也引起下呼吸道急性哮喘的加重。

　　呼吸道过敏性疾病（allergicairwaydiseases）由Th2型炎症（type2-biasedinflammation）引起，呼吸道中发现多种病毒和细菌，过敏患者呼吸道中的微生物群落（microbiome）和正常人不一样。环境和胃肠道中病原体对过敏性气道炎症发病的影响一直是研究的热点，传统的卫生学假说认为婴儿期暴露于微生物多样性的环境中，哮喘的发病要低；婴儿早期肠道中微生物多样性缺乏是学龄期（school-age）哮喘发病的危险因素。但是近期的研究指出婴儿感染后的易感性（susceptibility）和炎症结果（inflammatoryconsequences）和学龄期哮喘的发病更相关，而不是特定的微生物诱因（microbialtrigger）。因此理解微生物的构成（microbialcomposition）和感染后免疫的进程（immuneprogramming）对Th2型呼吸道疾病的治疗和干预非常重要。

　　呼吸道中的病毒和细菌

　　鼻咽（nasopharynx）是人体中细菌和病毒聚集部位之一，生命早期鼻咽的病毒感染加大了以后哮喘发病的风险，影响上呼吸道疾病的病毒感染也引起下呼吸道急性哮喘的加重。健康儿童急性呼吸道感染（acuterespiratoryinfection，ARI）时鼻咽中最常见的病毒是人鼻病毒（humanrhinovirus），越占40%，和人呼吸道合胞体病毒（humanrespiratorysyncytialvirus，HRSV），约占11%，ARI时HRV-C和儿童特别是过敏儿童慢性喘息相关。不管是HRV还是HRSV都和喘息或哮喘发病相关，但又和患者年龄有关，HRV主要是2岁以下儿童持续性喘息的高危险因素，HRSV感染和学龄儿童哮喘的发病更相关。因哮喘加重住院的3-16岁儿童HRV和HRSV也是鼻咽分泌物中最常见的病毒。成人哮喘恶化也和HRV-A/B/C，HRSV-A，及变性肺病毒（metapneumovirus）感染有关。除了HRV和HRSV以外，流感病毒（influenzaviruses，IFV）也是过敏儿童哮喘恶化的诱因，但对非过敏儿童不起作用。小核糖核酸病毒（picornavirus）、HRSV、IFV、和副流感病毒（parainfluenzaviruses）在慢性鼻窦炎（chronicrhinosinusitis）患者中显著增加。

　　过敏性鼻炎是上呼吸道的过敏炎症，也是喘息或哮喘的危险因素。不同的研究结果不同，但总体说来10-40%的过敏性鼻炎患者有哮喘症状；20-80%的哮喘患者有过敏性鼻炎症状。有队列研究证明过敏性鼻炎最早在儿童2岁时就开始了，儿童早期反复发作的鼻炎患者的鼻擦拭物中HRV也是最普遍的感染病毒，鼻炎HRV阳性的婴儿比HRV阴性的婴儿更容易发展为哮喘。成人长年性过敏性鼻炎患者的鼻盥洗液中呼吸道病毒，特别是HRV的感染也很常见。

　　健康人和患者体内的细菌构成是非常不同的，细菌的种类或构成也是呼吸道炎症潜在的调节器（modulator），引起呼吸道疾病的细菌见下表。婴儿期鼻咽中6种细菌菌属最为常见，分别是Haemophilus，Streptococcus，Moraxella（ARI时常见），Staphylococcus，Alloiococcus，Corynebacterium（健康样品中常见），这和以前报道的儿童、成人结果一样。不同人种、不同年龄的患者，样本中哪种细菌占优可能不同，也会随时间变化，比如健康婴儿中早期以Staphylococcus或Corynebacterium为主，然后变为Moraxella或Alloiococcus，说明微生物群落的构成也有个动态的变化，但这种变化是不是和后期过敏性疾病相关还有待进一步研究。肯定的是初生儿Haemophilusinfluenzae，Moraxellacatarrhalis，Streptococcuspneumonia定植和随后的反复喘息及儿童哮喘关系密切，一些细菌的感染在哮喘加重中起重要作用。和正常人比CRS患者鼻窦中Pseudomonas，Staphylococcus，Streptococcus数量增加，CRS伴随哮喘和不伴随哮喘的患者细菌感染的数量也不同。

　　机理

　　HRV作为人呼吸道最常见的病毒和过敏性哮喘的发病和加重有关，上皮细胞来源的细胞因子（epithelialcell-derivedcytokines）比如IL-33、TSLP（thymicstromallymphopoietin）和IL-25影响Th2细胞、ILC2（innatelymphoidtype2）细胞、和树突状细胞对2型免疫响应（type2immuneresponse）至关重要。HRV感染可引起粘膜IL-33产生，IL-33进一步促使Th2细胞和ILC2细胞释放2型细胞因子。小鼠模型中，HRV感染可以活化Th2细胞、ILC2细胞和嗜碱性粒细胞上IL-25受体从而增强2型反应。哮喘患者体内TSLP的增加和哮喘严重重度正相关，但目前还没有直接的证据说明HRV感染促使TSLP的生成。HRV感染还证实和IL-13的产生有关。

　　呼吸道合胞体病毒（respiratorysyncytialvirus，RSV）也和过敏性疾病2型反应有关，比如小鼠鼻内接种RSV后肺中IL-13浓度增加。同样IFV感染也促使自然杀伤T细胞（naturalkillerTcells）和肺泡巨噬细胞（alveolarmacrophages）释放IL-33及ILC2细胞产生IL-5。不仅是病毒本身，病毒核苷酸类似物（nucleotideanalogues）也可以引起小鼠肥大细胞IL-13的表达。HRV，RSV，和IFV对2型反应的影响目前还主要集中在下呼吸道，对上呼吸道的作用机理还有待研究。

　　呼吸道细菌感染和哮喘的发病及恶化相关，但其潜在的机理目前还不清楚。鼻内滴灌卵清蛋白（ovalbumin，OVA）和葡萄球菌肠毒素B（staphylococcalenterotoxinB，SEB）引起小鼠肺部炎症，这和嗜酸性粒细胞增加和Th2细胞因子释放有关。也有研究指出一些细菌可加强IL-33的表达从而引起Th2反应，但也不是所有细菌都有此能力，有些细菌加强Th17，而不是Th2响应。在上呼吸道中，SEB也被证实引起Th2细胞因子，包括IL-4，IL-5和IL-13，及加强了人鼻组织中嗜酸性粒细胞的炎症。细菌在Th2应答中的作用（特别是上呼吸道）表明了细菌在过敏性呼吸道疾病中的重要性。

　　2型细胞因子与病毒及细菌感染

　　呼吸道过敏性疾病中，IL-4对Th2细胞分化（differentiation）至关重要，从而引起B细胞产生IgE；IL-5和嗜酸性粒细胞的活化和增加有关；IL-13调节B细胞上IgE抗体转换（switching）并活化肥大细胞、嗜酸性粒细胞、和中性粒细胞。正如上文提到的微生物的感染可以引起2型细胞因子的释放，同时2型细胞因子也加重了呼吸道感染的炎症反应；2型细胞因子通过改变呼吸道上皮结构和分泌干扰素（interferon）来增加病毒感染的易感性；这些细胞因子的多重作用就是促使抗菌蛋白（antimicrobialprotein）的产生。

　　阻止呼吸道疾病的2型炎症反应

　　如前文所述，细菌或病毒感染和2型反应之间有联系，感染引起2型炎症的机理、其细胞因子和受体、微生物等都可以成为阻止呼吸道过敏性疾病的靶点。比如anti-IL-4，anti-RSV可以减少小鼠哮喘加重时支气管盥洗液中的嗜酸性粒细胞；anti-IL-25抗体也对Th2炎症有类似的抑制作用；2型细胞因子的单克隆抗体在临床试验中用于哮喘患者的治疗，比如证实anti-IL-13，anti-IL-4对中重度哮喘有效；anti-IL-5也被用于重度嗜酸性粒细胞型哮喘；抗IgE被证实可以控制重度哮喘病显著增加肺功能；此外特异性免疫治疗也有效抑制Th2反应，详细见下图

　　病毒和细菌的相互作用

　　目前大多数研究集中在病毒或细菌单方面感染，二者共感染（co-infection）的研究很少。临床上病毒和细菌共感染增加了哮喘患者再次就诊的概率，哮喘恶化的患者共感染的几率也更大。小鼠模型中前期的病毒感染也增加了细菌黏附（bacterialadherence）的可能，相反，人上皮细胞感染细菌（H.Influenzae）也显著增加了病毒（HRV16）结合的机会，可能是因为上调了细胞间粘附分子（intercellularadhesionmolecule）和TLR-3（toll-likereceptor-3）的表达。此外共感染比单一细菌或病毒感染引起的炎症更为严重。

　　病毒或细菌感染通常认为和Th1和Th17应答相关，过敏原引起Th2应答；但是除了过敏原，特定的微生物或病毒或许也在2型免疫应答中起着重要的作用，微生物、过敏原和环境因素共同引起和维持了Th2炎症，病毒或细菌的种类和数量及感染时间至关重要。