患儿，男，3岁，以“间断发热伴有皮疹13d”为主诉入院。患儿13d前无明显诱因出现周身密集红斑，颜色鲜红，逐渐增多融合成片，伴痒感，同时出现发热，热峰39℃，不伴有寒战及抽搐，口服美林热可退，每日发热3～4次；就诊于我院感染门诊查血常规、CRP、风疹病毒IgM无明显异常，予口服施保利通治疗；就诊于皮肤门诊考虑多形红斑(？)，予口服
复方甘草酸苷胶囊及迪皿片治疗，皮疹较前有所减少，患儿发热间隔较前延长，但仍有发热，以“发热原因待查(上呼吸道感染？)，多形红斑(？)”收入院，入院后查支原体IgM抗体弱阳性，给予
阿奇霉素静点，入院1d后热退，皮疹消退，但仍有皮肤瘙痒，住院4d出院。4d前(出院1d后)再次无明显诱因出现发热，体温最高为41.9℃，无寒战及抽搐，口服退热药后体温可暂时退至正常，发热间隔约4～6h，于当地医院就诊，实验室检查提示柯萨奇病毒感染，给予头孢三代及抗病毒(具体药名不详)药物静点2d，发热仍未见好转，2d前患儿周身再次出现点片状红色皮疹，以颜面部、颈部、躯干明显，瘙痒明显，发热时皮疹加重，退热时皮疹略有减轻，家属为求进一步诊治，门诊以“热待查、皮疹原因待查”收入我科。
患儿20多天前因步态不稳，走路有摔倒，在小儿神经科住院9d，住院期间曾应用二代头孢、营养神经药物等治疗，住院9d，痊愈出院，出院诊断：
脑炎不除外，腰骶隐裂，肺炎支原体感染，病毒感染。患儿父亲5年前确诊结核，未治愈，未规律治疗，经常有无力、低热，咳嗽不明显，自述肺CT有多发空洞，患儿与父亲每周能有1～2次短时间接触，否认肝炎等其他传染病接触史。
入院查体：T39.3℃，P124次/min，R30次/min，BP90/60mmHg(1mmHg＝0.133kPa)，体重14.5kg，神清状可，周身可见点片状红色皮疹，以颜面部、颈部、躯干明显，四肢皮疹较少，突出皮面，有抓痕，无渗出，伴有少许脱皮；双侧颈部可触及多个约花生粒大小肿大淋巴结，活动度好，无压痛；口腔黏膜光滑，未见明显麻疹黏膜斑，咽峡红，无疱疹及溃疡，扁桃体Ⅰ°肿大，表面无脓苔；胸廓对称，叩诊清音，肺下界正常，双肺听诊呼吸音粗，双肺未闻及明显干湿啰音；心音有力，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音；腹平软，全腹无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，四肢末梢温，CRT<3s，指(趾)无硬性水肿及蜕皮，四肢活动自如，神经系统查体无阳性体征。
辅助检查：血常规WBC8.0×109/L，N46.1%，L45.6%；红细胞沉降率41mm/h；CRP59.4mg/L；肺炎衣原体抗体-IgM阴性；肺炎支原体抗体-IgM阴性；结核抗体阴性；肺炎支原体抗体阳性(1∶40)；肝功能：ALT115U/L，AST138U/L；心肌酶谱：CK35U/L，CK-MB31U/L。胸部超声：双侧胸腔积液，深约0.3cm；颈部超声：双侧颈部淋巴结肿大；胸部CT：急性支气管肺炎，双侧胸腔积液，双腋下淋巴结肿大(图1)。
A．沿支气管走行的模糊斑片影；B．双侧胸腔积液；C．双腋下肿大淋巴结。
图1患儿入院时胸部CT表现
入院诊断：(1)发热待查：急性支气管肺炎可能性大；(2)双侧胸腔积液；(3)皮疹原因待查：药疹不除外。
诊疗经过
入院后予患儿静点红霉素及单磷酸阿糖腺苷抗感染，同时静点复方甘草酸苷及维生素C治疗。但患儿仍稽留高热，最高41℃，皮疹迅速加重，波及全身，呈暗红色，瘙痒明显，皮疹融合成大片，同时伴有水肿，皮肤变厚、变韧；颜面红肿明显，眼睑水肿，无分泌物，因眼睑水肿明显，球结膜无法检查，口唇干裂，杨梅舌阳性；手足均明显充血肿胀。请感染科会诊除外传染性疾病；皮肤科会诊：考虑多形红斑(？)，应避免可疑致敏因素，给予脱敏治疗，加用开瑞坦、迪皿片口服，复方氧化锌搽剂适量外用。
住院第3天，因患儿持续高热已6d，抗炎治疗无效，仍有杨梅舌、皮疹、手足硬肿、颈部淋巴结肿大，循环科会诊考虑不典型川崎病，给予大剂量丙种
球蛋白2g/(kg·次)并口服阿司匹林及双嘧达莫治疗，同时将红霉素更换为阿奇霉素静点。次日热退，眼睑水肿较前明显好转；应用丙种球蛋白第3天，手足红肿消退，周身皮疹变为暗红色，较前减轻，有脱皮，仍有瘙痒。
住院9d，患儿体温平稳，无咳嗽，周身皮疹颜色变淡、部分消失、无新发，口周、面颊、躯干部及四肢可见细小鳞屑，指甲边缘无脱皮。复查颈部超声提示颈部淋巴结肿大较前缩小，复查血常规正常，CRP降至正常(3.65mg/L)，红细胞沉降率45mm/h，均较前明显好转；肝功能：谷丙转氨酶62U/L，谷草转氨酶45U/L；心脏超声未见异常，建议出院。家属拒绝出院，要求巩固治疗，故改为静点红霉素治疗。住院16d，患儿再次发热，热峰38.5℃，不咳嗽，考虑合并感染，改为阿奇霉素静点，口服金莲清热泡腾片。次日，患儿高热，39.8℃，每日4～5次，口服退热药可降至正常；双下肢出现新发红色皮疹，伴瘙痒，复查血常规：WBC9.6×109/L，嗜酸性粒细胞比例高达13.5%，绝对值为1.29×109/L，考虑与过敏有关；请循环科会诊排除川崎病，停用阿司匹林；再次请皮肤科会诊：仍考虑为过敏性皮疹，予开瑞坦糖浆及迪皿片口服；双下肢暗红色斑片处外用氢定乳膏。患儿无咳嗽及喘息，一般状态好，食睡如常。
入院22d，患儿再次发热持续1周，双下肢可见成片新发红色丘疹样皮疹，抗感染治疗效果不佳；患儿无感染中毒症状，停用抗感染药物，再次输注丙种球蛋白2g/(kg·次)，仍持续高热，完善风湿免疫系列检查结果正常，骨髓穿刺提示嗜酸性粒细胞增多症，完善FIP1L1-PDGFRA基因检测为阴性。
入院25d，复查血常规嗜酸性粒细胞比例及计数较前持续升高，血常规：WBC9.0×109/L，嗜酸性粒细胞百分比27.6%，嗜酸性粒细胞绝对值2.48×109/L；结合病史考虑嗜酸性粒细胞增多症，药物超敏反应综合征。予甲泼尼龙2mg/(kg·d)，连续3d静脉滴注，次日热退，周身皮疹及瘙痒症状均较前减轻；3d后，甲泼尼龙改为半量继续静点；激素应用的第4天，复查血常规嗜酸性粒细胞比例及计数均在正常范围。复查胸部CT：双肺新增多发球形高密度结节影，部分融合，双腋窝淋巴结略增大；胸腔积液基本吸收(图2)。因肺部多发球形影原因不明，完善支气管镜检查，做相关病原学检查。因患儿父亲有结核，未系统治疗，患儿有接触史，不排除结核感染，停用甲泼尼龙，完善结核斑点试验结果阴性，入院时PPD阴性，且双侧胸腔积液吸收，肺部球形影进展迅速不符合结核感染，并且患儿处于高敏状态，不能预防性抗结核治疗，暂观察；GM试验阴性，支气管灌洗液未查到菌丝，胸部CT虽有多发球形影但没有晕轮征及新月征，不支持肺曲霉菌病；进一步夹膜抗原排除肺新型隐球菌感染；做呼吸暴发试验排除慢性肉芽肿病；因不除外变应性血管炎导致的肺部表现，进一步完善ANCA检测阴性，多次尿常规正常不支持诊断；支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞占1%，小于5%不支持嗜酸性粒细胞肺炎，但患儿完善支气管镜检查前已用4d激素，激素可以使嗜酸性粒细胞迅速下降，且用激素前血中嗜酸性粒细胞比例达到27.6%，故不排除嗜酸性粒细胞肺炎；粪便虫卵检测阴性，且患儿无生食肉类、海鲜病史，不支持寄生虫感染。
A．双肺多发结节较前增大，部分融合；B．双侧腋下淋巴结肿大。
图2患儿入院25d时胸部CT
停激素1d后(住院29d)再次发热，39.0℃，因患儿病因不清，感染及过敏、免疫因素均不除外，目前诊断更倾向药物超敏反应；且患儿一般状态好，无感染中毒表现，故停用所有药物观察体温变化。2d后热退。未见新发皮疹。复查血常规：嗜酸性粒细胞计数及百分比升高，CRP正常；复查胸部CT：双肺多发结节略增大，部分融合，双腋窝淋巴结略增大(图3)；因体温平稳，继续观察，未用药，1周后，体温一直平稳，未用任何药物，家属拒绝复查，出院。
A．双肺多发结节较前增大，部分融合；B．双侧腋下淋巴结较前增大。
图3患儿入院29d时胸部CT
随诊：1个月后，患儿无发热，无咳嗽及喘息，无皮疹及皮肤瘙痒。复查胸部CT：双肺多发球形影较前吸收、变小，腋下肿大淋巴结较前缩小(图4)。5个月后随诊：复查血常规正常，嗜酸性粒细胞正常，红细胞沉降率正常。胸部CT：双肺多发球形影多数吸收，残存少许渗出影。腋下淋巴结肿大消退(图5)。出院3个月时曾发热1次，口服中药及退热药1次，躯干部即出现少许皮疹，伴有瘙痒，立即停用药物，发热4d后热退，未再用药物。
图4患儿出院1个月时胸部CT
图5患儿出院5个月时胸部CT
临床经验
本病例特点是反复发热、伴有皮疹，皮疹性质也符合药疹改变，皮疹具有反复性，在给予丙种球蛋白治疗后热退，皮疹消失；在热退10d后再次发热，只出现少许皮疹，突出表现为嗜酸性粒细胞增高及肺部新发多发球形影，与临床常见药疹不相符。药物超敏反应综合征(drug-inducedhypersensitivitysyndrome，DIHS)在临床较为罕见，其最突出表现为发热、皮疹、肝功能损伤，出现肺部病变报道极少，个别文献提到可出现胸腔积液。本患儿后期突出表现为发热，嗜酸性粒细胞增高，肺部多发球形结节，而肝脏损伤不明显，这也是本病例的特殊性所在。
在本病诊治过程中，因嗜酸性粒细胞显著升高，结合早期出现过药疹，曾怀疑过是否与过敏有关；因患儿父亲为开放性肺结核患者，有明确接触史，肺部多发球形影改变，曾怀疑结核；另外对于持续发热，肺部多发球形结节影的病例，也要除外曲霉菌及新型隐球菌等特殊病原感染。在除外感染性疾病后，也需要排除显微镜下多血管炎(microscopicpolyarteritis)。显微镜下多血管炎的临床表现形式多样，多为发热、皮疹、关节痛、肌痛、腹痛、神经炎等，常有肾脏、肺脏等多脏器损害；其肺部影像学特征极易与肺炎引起的肺实变相混淆，需进行肺活检明确诊断；该病多迁延、反复，并且多累及肾脏。本患儿随访监测尿常规正常；嗜酸性粒细胞正常；多次复查红细胞沉降率、ANCA均正常；肺部多发球形影在应用激素后迅速减小，随诊5个月，病灶基本消失，不符合血管炎改变。最后明确诊断为DIHS。
回顾整个诊治过程，病情跌宕起伏，诊疗较为困难，主要归结于本病在临床非常罕见，特别是在儿科；医生临床经验不足，而本病的临床诊断主要依赖于患者的病史和医师的临床经验，没有可靠的实验室诊断指标，加之往往混合感染性原发病、传染性疾病、川崎病、肿瘤、血管炎等也可能有类似DIHS的临床表现，大大增加了本病的确诊难度。
诊治述评
DIHS是一种严重的累及多系统的药物不良反应，以皮疹、发热、肝炎、淋巴结病和嗜酸性粒细胞增多性白细胞增多症为特征的综合症候群，此病又称药疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状(drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms)，最早于20世纪50年代被首次报道[1]。临床主要表现为发热、皮疹、淋巴结大和内脏损害；典型的DIHS一般在用药后3周至3个月发病，其特点是迟发性及停药后常有症状加重和复发[2]。
有关DIHS的发病机制复杂，可能由多因素相互作用所致，包括应用的药物、遗传过敏体质、影响药物代谢或排泄的自身基础疾病、机体免疫状态、潜伏病毒的再激活、病毒再激活产生的免疫应答及药物相关免疫细胞的直接作用等。既往有研究表明，DIHS和人类疱疹病毒6型(humanherpesvirus6，HHV-6)感染相关，还和疱疹病毒家族几个其他的病毒再活化有关，如HHV-7、EB病毒和巨细胞病毒[3]；但这些因素如何相互作用导致DIHS尚不清楚。研究表明，DIHS主要由芳香族抗惊厥药引起，如卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、拉莫三嗪、别嘌呤醇等和非甾体抗炎药，如
布洛芬等，还有一些抗生素类，如头孢类、万古霉素、米诺环素、替考拉宁等也可引起。
DIHS多于开始服用致敏药物之后的3周至数月(平均4周)发病。最初主要是发热，绝大多数患者随后出现颜面水肿和麻疹样红斑，严重的可以出现剥脱性皮炎。肝肿大、肝炎、脾大和血液学的异常是比较常见的，肺炎、间质性肾炎和心肌炎也有报道。临床症状在停用致敏药物之后仍持续存在，好转常需数月。典型病例的临床表现常为双峰性，第一次高峰症状与药物过敏相关，而第二次症状与HHV-6再激活密切相关，这区别于一般药疹停药之后可以迅速缓解[1，2，3，4]。
DIHS诊断标准[4]：(1)应用某些特定药物后迟发性发病，迅速出现皮疹，多数进展为红皮病。(2)停用致敏药物后，症状延迟2周以上。(3)体温高于38℃。(4)伴有肝脏损伤(也可表现为其他脏器重度损伤)。(5)伴有1项以上血液学改变：①WBC升高>11×109/L；②出现异型淋巴细胞(5%以上)；③嗜酸性粒细胞升高(>1500×106/L)。(6)淋巴结增大。(7)HHV-6再激活。典型DIHS具备以上全项；非典型DIHS具备1～5项，其中第4项也可表现为其他脏器重度损害。
本病治疗的关键在于早期诊断、及时停用致敏药物，早期静脉使用丙种球蛋白及糖皮质激素；常规给予抗生素预防感染，但由于DIHS患者常处于高敏状态，容易发生多元过敏或交叉过敏，故选用抗生素应极为慎重，应选择与致敏药物结构不同的抗生素，或选择发生过敏反应较少的抗生素[5，6]。对以上疗法无效的重症DIHS病例，可选用免疫抑制剂治疗。近来有报道指出，血浆置换与血液滤过可能对严重脓毒症合并DIHS有治疗意义，尤其是对伴有免疫功能低下或者重症感染而不宜用激素冲击治疗或激素冲击治疗无效的重症患者；因为通过这种治疗方法可有效清除炎症介质及致敏原，协助重建患者免疫内稳状态，并提供稳定的血流动力学及水电解质平衡，使患者度过危险期。
本类疾病临床表现多样，发病具有滞后性，临床极易造成误诊或重症病例的漏诊，延误治疗时机。临床医师应加强对DIHS的认识，早期诊断、及时停用致敏药物是治疗本病和降低病死率的关键。
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