发热、皮疹、肝功能衰竭

　　患儿，男，1岁6个月，因“皮疹13d，发热10d”入院。13d前患儿从颜面开始出现斑丘疹，逐渐蔓延到颈部、臀部、躯干及四肢，有瘙痒。10d前患儿出现发热，最高39℃以上。在当地诊所就诊，给予“地奈德软膏、氢化可的松乳膏、皮肤康洗液”等药物外涂、“氯雷他定、强的松、羚羊角口服液、布洛芬及中药(成分有黄连、水牛角、栀子、芦根、知母、石膏、板蓝根)”口服，皮疹加重，出现水疱，伴有口唇糜烂及尿道口红，眼分泌物增多。2d前在当地医院给予“头孢曲松＋甲泼尼龙”输液1d，患儿仍反复发热，皮疹无改善，转来我院，门诊以“发热、皮疹查因”收入我院免疫科。发病以来，患儿喜哭闹，纳差，无咳嗽、气促，无呕吐、腹泻。既往史：患儿1个月前因发热在当地医院住院治疗2周，诊断为川崎病，输注“头孢孟多”抗感染及静脉注射人免疫球蛋白(IVIG)2g/kg。出院后一直服用双嘧达莫及阿司匹林。外院3周前心脏超声：左右冠状动脉扩张(左冠状动脉内径3.9mm，右冠状动脉内径3.4mm)。

 

　　入院查体：T36.7℃，P130次/min，R25次/min。神清，全身弥漫紫癜样斑丘疹，部分融合，可见水疱及表皮剥脱，尼氏征阳性。双眼睑水肿，结膜充血，眼内较多分泌物，双瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。耳廓内局部可见红色斑丘疹，鼻腔稍黄色分泌物，口唇糜烂，口腔黏膜充血，齿龈肿胀，双扁桃体Ⅰ°大，无脓。颈软，可扪及2～3个黄豆大小淋巴结，质软，活动好。双肺呼吸音粗，未闻及啰音，心音有力，律齐，未闻及杂音，腹膨隆，腹壁静脉无曲张，肝右肋下3cm，质中，缘锐；脾左肋下2cm，质软，肠鸣音正常，尿道口及阴囊红。四肢肌力肌张力正常，肢端暖。患儿皮损见图1。入院诊断：(1)重型多形红斑；(2)川崎病恢复期。

 

　　图1患儿皮损情况

 

　　诊疗经过

 

　　入院后完善相关检查。血常规：WBC19.98×109/L，GRAN55.10%，Hb124g/L，PLT403×109/L。PCT8.75ng/ml。ESR22mm/h。凝血功能：PT15.9s(1.39INR)，FIB3.97g/L。血生化：ALB29.8g/L，ALT829IU/L，AST1075IU/L，GGT116IU/L，LDH1573IU/L。心电图：窦性心动过速。X线胸片：两肺纹理增粗，两肺野中内带可见少量模糊片絮影。入院后给予美罗培南输注抗感染，甲泼尼龙2mg/(kg·次)，每8小时1次输注及IVIG1g/(kg·d)×2d抗炎，氯雷他定口服抗过敏，还原性谷胱甘肽、复方甘草酸苷静滴护肝，果糖二磷酸钠、维生素C、ATP营养心肌，西咪替丁、奥美拉唑保护胃黏膜，妥布霉素地塞米松、红霉素涂眼、夫西地酸涂皮肤及鱼肝油涂口角等治疗。同时停用“阿司匹林、潘生丁”。患儿仍有反复发热，精神差，嗜睡，睡眠时有四肢抖动。入院第3天出现抽搐，表现为意识丧失，双目凝视，口唇发绀、吐沫，四肢强直抖动，给予咪达唑仑静注缓解。转入PICU监护治疗。转科后头颅CT未见明显异常。血常规：WBC36.08×109/L，GRAN65.1%，Hb96g/L，PLT219×109/L，超敏CRP14.9mg/L。凝血功能：PT36.5s(3.16INR)，FIB1.22g/L。FDP9.23μg/ml，D-Dimer1200ng/ml。血生化：ALB19.6g/L，ALT592IU/L，AST182IU/L，GGT196IU/L，LDH1073IU/L。血氨77.3μmol/L，LAC6.4mmol/L。将甲泼尼龙增至15mg/(kg·d)输注，加维生素K1皮下注射及白蛋白、血浆输注。腰椎穿刺脑脊液呈淡黄色透明清亮，潘氏蛋白定性2＋、细胞总数142×106/L，WBC122×106/L、多核22%；生化检查：TP3384.0mg/L，LDH117IU/L，氯121.6mmol/L，GLU3.99mmol/L。脑电图：全导弥漫性低-中幅δ活动为主要背景，额区及额中线可见稍多中幅局限性δ波。加甘露醇0.5g/kg，每6小1次静滴降颅压。入院第4天，患儿出现呼吸困难，喉中痰鸣，口唇溃烂较前加重，持续胃肠减压可见咖啡渣样物，行气管插管呼吸机辅助通气，胃肠减压。复查凝血功能：PT42.5s(3.68INR)，FIB1.61g/L。FDP9.54μg/ml，D-Dimer1259ng/ml。血生化：ALB26g/L，TBIL69μmol/L，IBIL41.3μmol/L，ALT581IU/L，AST923IU/L，GGT196IU/L，血氨101.3μmol/L，GLU2.0mmol/L，LAC14.2mmol/L。腹部彩超：肝脏弥漫性增大(右肋下平脐)，胆囊壁水肿样声像，脾脏弥漫性增大(左肋下平脐)，双肾实质弥漫性损伤，大量腹腔积液(盆腔内最大深径5.1cm)。心脏彩超：心脏结构及血流未显示明显异常，左室整体收缩及舒张功能指标正常(EF66%)。继续冷沉淀、血浆输注。行血浆置换及CRRT治疗(模式：CVVHDF)。患儿皮疹较前改善。入院第7天患儿出现体温不升，双侧瞳孔对光反射消失，角膜反射消失，自主呼吸及咳嗽反射消失。经颅多普勒超声：双侧大脑中动脉血流速度明显减低，舒张期反流，血流频谱呈振荡波。复查头颅CT：双侧大脑半球及小脑肿胀，脑沟消失，脑回显示不清，灰白质分界不清(图2)。复查血常规：WBC11.40×109/L，GRAN83.8%，Hb74g/L，PLT141×109/L，超敏CRP3.4mg/L。凝血功能：APTT65.7s，PT27.7s(2.41INR)，FIB0.99g/L。FDP37.23μg/ml，D-Dimer3377ng/ml。血生化：ALB39.2g/L，TBIL146.3μmol/L，IBIL66.1μmol/L，ALT536IU/L，AST486IU/L，GGT44IU/L。血氨92.5μmol/L，LAC4.59mmol/L，GLU11.43mmol/L。入院第9天，患儿CRRT过程中突然出现尖端扭转性室速，给予利多卡因注射无转律，持续心肺复苏，家长放弃抢救治疗，临床死亡。住院期间血培养、痰培养、脑脊液培养均无菌生长。肺炎支原体IgM抗体阴性。结核免疫分析阴性。自身抗体及抗核抗体阴性。淋巴细胞免疫分析：NK细胞3.43%，CD4＋T细胞57.2%。体液免疫：IgM0.42g/L。血清铁蛋白627.8ng/ml。血脂正常范围。总IgE21.06IU/ml。死亡诊断：重型多形红斑，多脏器功能障碍综合征(急性肝功能衰竭、急性呼吸衰竭，肝性脑病，急性肾损伤，弥散性血管内凝血)。

 

　　图2患儿头颅CT

 

　　临床经验

 

　　本例特点：男性幼儿，急性发病，病程近2周，发热，皮疹，伴有黏膜损害入院。起病前2周因诊断“川崎病”开始口服“阿司匹林”。起病后给予一般的抗过敏治疗无效。根据患儿典型皮疹形态及口服非甾体类抗炎药的病史，血总IgE升高，临床诊断考虑多形性红斑。入院后进一步检查提示患儿伴有肝脏、肾脏、肺部、耳鼻喉、眼部等受累，符合重型多形红斑诊断。本病最常见的诱因为药物或感染，为避免继续接触可能的相关致敏性药物，入院后第一时间停用阿司匹林，调整抗生素。患儿入院后出现抽搐伴意识障碍转入PICU。转科后头颅CT无明显异常，脑电图以全导弥漫性慢波活动为主，脑脊液提示蛋白显著增高，细胞数稍增多，单核为主，脑脊液培养正常，结合患儿全身表现，抽搐原因临床可考虑重型多形红斑合并脑血管炎、脑病可能性大。结合其脑脊液变化还应与免疫性脑炎、病毒性脑炎、播散性脑脊髓炎鉴别，可做相应实验室及辅助检查协助诊断，遗憾的是该例病情进展迅速未能进行相关检查。但以上临床推测未检索到文献报道。根据患儿病情进展过程，在转氨酶明显升高，黄疸，血氨升高，乳酸升高，血糖降低，凝血异常的同时出现抽搐、意识障碍、严重脑水肿，临床符合急性肝功能衰竭，肝性脑病。此时还应与瑞氏综合征鉴别。后者多有频繁呕吐，一般不伴有高热，肝脏轻-中度增大，黄疸不明显，与本患儿临床表现不符，不支持瑞氏综合征诊断。有条件者应进一步通过肝活检确定是否伴有肝脂肪变性进行鉴别。患儿住院期间尽管积极地进行了血浆置换和CRRT治疗，但入院第7天仍出现双侧瞳孔不等大，对光反射消失，无自主呼吸，头颅影像学提示脑水肿，经颅多普勒超声和脑电图检查提示脑死亡。患儿死亡前出现心律失常，但心脏彩超未见异常，心肌酶谱正常，不支持心脏受累。临床上发生心律失常最常见的非心源性原因有缺氧、电解质紊乱、药物等，当时患儿血钠、血钾均正常范围。但是12h前血镁0.66mmol/L，偏低，临床需除外血镁降低造成，遗憾的是当时未留取血样送检。

 

　　诊治述评

 

　　重型多形红斑临床又称为Stevens-Johnson综合征(Stevens-Johnsonsyndrome，SJS)，可发生于任何年龄[1]。1922年儿科医生Stevens和Johnson首先描述。它和多形性红斑(erythemamultiforme，EM)、中毒性表皮坏死松解症(toxicepidemalnecrolysis，TEN)被认为是同一疾病谱的不同阶段。临床上主要根据所累及的器官、皮肤黏膜受累情况及表皮剥脱程度来进行区分：病谱的一端为多形性红斑，另一端是TEN(表皮剥脱≥30%全身体表面积)，中间为SJS(表皮剥脱<10%全身体表面积)。研究认为SJS主要由药物引起(>50%)，亦可以是病毒、支原体感染导致，其他少见的原因有肿瘤、自身免疫性疾病、放射线[2，3，4]。同时研究发现某些遗传因子可能影响SJS的发病[5，6]。几乎所有药物包括非处方药物均可能导致SJS。常见的药物有：抗癫痫药(卡马西平、拉莫三嗪、丙戊酸钠、奥卡西平、苯巴比妥等)、痛风药物(别嘌醇)、抗菌药物(磺胺类、头孢类、喹诺酮类、抗结核药等)、非甾体抗炎药(阿司匹林、对乙酰氨基酚等)、抗精神病药等。细胞免疫尤其是T细胞介导的免疫途径和细胞凋亡过程在急性期发挥了重要作用[6]。

 

　　本病无特异性的实验室诊断指标，主要是根据典型的临床表现及病史(如短暂的用药史)及感染的前驱表现(如咳嗽、发热、咽痛、全身不适等)进行诊断。皮肤是最主要的受累部位，急性期尼氏征(theNikolskysign)阳性。>90%患者伴有黏膜损害，最常见的部位是眼、口腔和会阴部生殖器黏膜。目前报道的皮肤以外可累及的器官包括：呼吸道、胃肠道/肝脏、口腔、耳鼻喉、妇产科/泌尿生殖、肾脏等[7]。临床过程较凶险，严重者可致死亡。SJS病死率1%～3%，TEN的病死率高达25%～35%。临床上可以使用中毒性表皮坏死松解症评分(SCORTEN)对病情和预后进行评估[8]。如评分≥3分，预测病死率较高，必要时应送入ICU治疗。

 

　　治疗方面，尽早停用致敏药物是首要也是最重要的措施。大多数病例在使用致敏药物1～4周开始发病。研究发现长期暴露于致敏药物会增加患者的病死率[9，10]。其次应尽早住院，接受系统治疗。及时纠正由于高热、进食困难、创面大量渗液或皮肤大片剥脱等异常导致的低蛋白血症、水电解质紊乱。另外还需给予受累脏器保护，皮损护理，眼部护理，疼痛的控制，感染的预防和控制等措施。

 

　　很多特异性药物可用于SJS/TEN的治疗[11，12，13]。IVIG能与Fas结合而阻断由Fas/FasL介导的角质形成细胞凋亡，阻断巨噬细胞表面的Fc受体，抑制补体损伤作用，中和自身抗体调节细胞因子产生，从而抑制表皮坏死，阻止病情的进展。尤其是≥2g/kg的IVIG治疗能够显著降低患者的病死率[14]。至今对于糖皮质激素的使用仍存在争议[15，16]。有学者认为激素的使用增加脓毒症发生的风险，增加蛋白质的分解代谢，减少上皮形成的速度。也有证据表明，在早期给予糖皮质激素冲击治疗能降低病死率，不会延长愈合时间，认为疗效不好的病例可能在于剂量不足。临床需要高质量的RCT研究提供循证医学证据。对于其他药物治疗无效或不宜使用的情况下也可以考虑使用免疫抑制剂如环磷酰胺和环孢素，但由于起效慢且毒副作用较大，不作为治疗SJS/TEN的一线用药。血浆置换能去除血浆中的药物、毒物、代谢产物、自身抗体、免疫复合物等有害成分，目前已有不少成功的报道[17]。

 

　　本患儿肝脏增大，肝酶升高，存在出血征象(INR≥1.5)，低血糖。迅速出现意识障碍，血氨升高，临床符合急性肝功能衰竭，伴肝性脑病[18]。SJS合并急性肝衰竭少见。肝功能衰竭可能的发病机制是免疫介导的损伤和继发的胆管表皮剥脱引起梗阻[19]。对于急性肝衰竭，目前临床除了积极的支持治疗，可以考虑使用人工肝。儿科主要采用血浆置换及血液滤过进行干预[20]。

 

　　综上所述，SJS/TEN常引起全身多系统并发症，可并发急性肝衰竭，进而发生肝性脑病而危及生命，应引起临床重视。