新生儿急性肾衰竭的连续性肾脏替代治疗

　　新生儿急性肾衰竭(acuterenalfailure，ARF)是临床新生儿危重症之一，新生儿重症监护病房中ARF的发生率高达8%～23%，病死率10%～61%。新生儿ARF是指新生儿由于各种原因(血容量低下、窒息、休克、缺氧、溶血、低体温及药物中毒等)导致肾功能受到损害，表现为少尿或无尿、电解质紊乱、酸碱平衡失调及血浆中肾排出的代谢产物(尿素、肌酐等)水平增高。目前，新生儿ARF暂无有效的防治措施。近年来，随着血液净化技术的进步，连续性肾脏替代治疗(CRRT)应用范围已从儿童ARF发展到新生儿ARF。由于新生儿血容量少及血流动力学不稳定等特点，CRRT在新生儿ARF中的应用仍然面临诸多问题。

 

 

　　胎儿肾脏起源于中胚层，由前肾、中肾及后肾先后发育而成。妊娠8周时胎儿开始出现肾功能性肾单位，妊娠15周时尿液是羊水的重要组成部分，妊娠31～35周胎儿具有足量肾小球，每侧肾脏已形成约100万肾单位。新生儿出生后不再形成新的肾单位，但结构与功能极不成熟。新生儿肾小球平均直径约为0.11mm，仅相当于成人肾小球直径(0.207mm)的1/3～1/2。新生儿肾单位特点：近端肾小管发育较肾小球更差，近端肾小管长度仅为成人的1/10；肾单位呈极端不均衡性，同一水平的各皮质肾单位相差甚大。肾脏的生理功能主要是排泄机体内的代谢产物(如尿素、有机酸等)；调节水和电解质平衡，维持内环境稳定及内分泌功能(如分泌肾素、前列腺素、促红细胞生成素)。胎儿期肾脏的主要作用为排尿，保持羊水量，并不承担排泄废物和维持内环境稳定的功能。新生儿肾血管阻力高，灌注压低，新生儿肾血浆流量(RPF)和肾血流量(RBF)均明显低于年幼儿及成人。新生儿出生12h的RPF为150mL/(min·1.73m2)；出生1周RPF为200mL/(min·1.73m2)；出生1～2岁RPF为650mL/(min·1.73m2)。出生后随着RBF的增加，肾内血流分布也显著改变，肾皮质浅表处血流增加，可用多普勒超声直接测定。

 

　　胎儿肾小球滤过率(glomerularfiltrationrate，GFR)随胎龄增大而增长。胎龄28～30周GFR为10～13mL/(min·1.73m2)，胎龄34～36周GFR为20mL/(min·1.73m2)，出生～72hGFR为18～24mL/(min·1.73m2)，出生4～7dGFR为20～53mL/(min·1.73m2)，平均为35mL，出生15～30dGFR为40～90mL/(min·1.73m2)，3～6个月为成人的1/2，1～2岁达成人水平。新生儿GFR低下原因在于：新生儿肾小球的入球与出球小动脉阻力高；新生儿肾皮质薄，皮质部肾小球发育差，血流供应少；肾小球滤过膜的有效孔径小(2mm)，肾小球毛细血管通透性低，滤过膜的滤过面积较成人小；新生儿心排出量少，动脉压低，有效滤过压低。

 

 

　　新生儿ARF主要表现为少尿或无尿、氮质血症、高钾血症和代谢性酸中毒。根据不同的发病原因和病理生理特点，新生儿ARF可分为肾前性、肾性和肾后性。任何原因引起的有效血容量减少致肾血容量下降均可导致肾前性肾功能损害，如出血、脱水等引起新生儿血容量不足；窒息、低体温等引起新生儿低氧血症；经鼻持续气道正压通气(NCPAP)等正压通气。肾前性ARF如不及时处理，可致肾实质缺血性损伤甚至发展为肾性ARF。肾性ARF包括3类：如肾缺氧(常见围生期缺氧：窒息、新生儿呼吸窘迫综合征等)、肾缺血(如急性失血、感染性休克等)及肾中毒(常见如细菌毒素及药物损害)等。肾后性ARF又称梗阻性肾衰竭，常见原因如后尿道瓣膜、尿道憩室、输尿管狭窄及其他先天性尿道畸形等。Selewski等报道，新生儿ARF的高危因素依次为出生体质量<1500g早产儿、围生期窒息、出生时低Apgar评分、体外膜肺(ECOM)氧合治疗及心脏术后等。

 

　　2004年来自国际肾脏病协会(ISN)、美国肾脏病协会(ASN)、急性透析质量倡议小组(ADQI)和欧洲重症医学协会(ESICM)的肾脏病与急救医学专家成立急性肾损伤(AKI)网络工作组(acutekidneyinjurynetwork，AKIN)，并在2005年9月在阿姆斯特丹举行第1次会议，提出采用AKI替代ARF，对AKI的诊断及分级标准进行修订，诊断标准为：肾功能在48h内迅速减退，血肌酐(Scr)绝对值升高≥26.4μmol/L，或较基础值升高≥50%(增至1.5倍)；或尿量<0.5mL/(kg·h)超过6h。

 

　　新生儿AKI的分期标准见表1。新生儿出生后即刻Scr反映母亲肾功能，且Scr正常值与胎龄和出生日龄有关，越不成熟新生儿Scr水平越高。如胎龄23～26周，Scr为68.1～92.8μmol/L；27～29周，Scr为67.2～90.2μmol/L；30～32周，Scr为61.9～70.7μmol/L；33～45周，Scr为68.1～79.3μmol/L。

 

　　3CRRT的发展及临床应用

 

　　1960年Scribner等首先提出连续性血液净化(CBP)，亦称CRRT；1977年Kramer等将连续动静脉血液滤过(CAVH)应用于临床；1983年Lauer等描述CBP(CRRT)理论。1995年，美国圣地亚哥召开的首届国际性CRRT学术会议上，CRRT被正式定义为所有能够连续性清除溶质，并对脏器功能起支持作用的血液净化技术。近年来，CRRT是急救医学领域最重要的进展之一，广泛应用于肾脏疾病和非肾脏疾病领域，是多种危重病救治所必需的辅助治疗措施。

 

　　肾脏替代治疗(RRT)是利用血液净化技术清除溶质，以替代受损肾功能以及对脏器功能起保护支持作用的治疗方法，基本模式有3类，即血液透析(HD)、血液滤过(hemofiltration，HF)和血液透析滤过(HDF)。临床上RRT分为2类，一般将单次治疗持续时间<24h的RRT称为间断性肾脏替代治疗(IRRT)；将治疗持续时间≥24h的RRT称为CRRT。CRRT主要包括持续血液透析(CHD)、持续血液滤过(CHF)、持续血液透析滤过(CHDF)及缓慢连续超滤等。

 

　　CRRT的主要原理是弥散、对流、附着及吸附。弥散主要能够清除小分子，如水、电解质、肌酐、尿素氮等，对流可以清除中分子，如细胞因子、炎性介质等。目前逐步认识到，CRRT不仅是一种连续、缓慢清除溶质和水分，具有良好的血流动力学稳定性的肾脏替代治疗模式，同时也作为一种对脏器功能起支持作用的体外循环血液净化治疗方式，用于非肾脏疾病领域，如脓毒症、多脏器功能障碍综合征(MODS)等。CRRT常用9种治疗模式包括：连续静脉-静脉血液滤过(CVVH)、连续动静脉血液滤过(CAVH)、动静脉连续缓慢滤过(SCUF)、连续动静脉血液透析(CAVHD)、连续静脉-静脉血液透析(CVVHD)、连续动静脉血液透析滤过(CAVHDF)、连续静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF)、连续静脉-静脉血液透析和/或滤过-体外膜氧合(CVVH/DF-ECMO)、连续静脉-静脉血液透析和/或滤过静脉-静脉旁路(CVVH/DF-VVBP)等模式。

 

　　CRRT以一种更符合机体生理特性的方式，连续地清除机体多余的水分和溶质，调节水、酸碱和电解质的平衡，有效地维持机体内环境的稳定。不仅用于ARF，还是救治众多危重症的有效辅助措施。CRRT治疗的风险包括血管通路问题，如局部循环受压、出血、凝血和可能的血管内容量减少等。儿童CRRT治疗没有绝对禁忌证。颅内出血或体内重要脏器出血，CRRT治疗时应使用枸橼酸体外局部抗凝法或无肝素治疗。

 

　　4新生儿ARF的CRRT治疗

 

　　近20年来，随着血液净化技术的进步，CRRT应用范围已从成人、儿童ARF发展到救治新生儿ARF。CRRT在新生儿ARF治疗暂无多中心大样本的临床资料，CRRT在危重症新生儿应用中的有效性和安全性可能是临床新生儿科医师关注的重点。1985年，Ronco等[14]首次报道，成功应用CAVH治疗新生儿ARF，主要利用人体动脉-静脉的压力差作为体外循环的驱动力，使得CAVH具有自限性超滤的特点，有效降低超滤过多过快所致低血压的风险，从此开启CRRT治疗新生儿ARF的新起点。

 

　　随后国外诸多临床报道，成功应用CRRT治疗新生儿ARF，甚至逐渐应用到早产儿及低出生体质量儿中。1995年至1997年Zobel等]应用CRRT治疗36例少尿或无尿的重症新生儿，治疗时间为(97&plusmn;20)h，总生存率达66%。López-HerceCid等[16]报道证实，CVVH可以安全应用于新生儿，该人群中存在较高的病死率与MODS关系密切，而与CRRT治疗本身无关。Lee和Cho对2007年至2014年韩国汉城三星医疗中心CRRT回顾性分析，34例AKI新生儿接受CRRT治疗，男女为1.61.0，出生体质量0.8～4.1kg，其中，早产儿15例，胎龄25～36＋6周，结果表明，CRRT治疗新生儿液体超负荷导致的AKI效果显著，存活20例(58.8%)，死亡14例(41.2%)，死亡例数中足月儿2例、早产儿12例，早产儿CRRT治疗的风险较足月儿大。因此，新生儿或低体质量儿并不认为是CRRT的反指征，CRRT对新生儿或低体质量患儿仍然是可行并有效的，但早产儿风险较大。

 

　　上海交通大学附属儿童医院新生儿科已经开展CRRT治疗13例危重症新生儿取得显著疗效，其中ARF11例，CRRT治疗指征为新生儿MODS常规治疗效果不明显，伴有ARF的新生儿，CRRT治疗时机为ARF的早期及凝血功能接近正常。CRRT使用旭化成医疗器械公司的血液净化机PlasautoiQ21，模式均采用CVVHDF，股静脉或脐静脉留置双腔中心静脉管。肝素9g/L盐水预充滤过器，再以红细胞悬液预充管路，待用；抗凝方法为滤器及管路先用肝素液预充，治疗中选择普通肝素抗凝，使凝血酶原时间(PT)维持在25～40s，白陶土部分凝血活酶时间(APTT)维持在80～120s，肝素用量一般为5～40U/(kg·h)。透析液采用Baxter透析液，置换液采用Ports方案改良配方：林格氏液3000mL＋50g/L葡萄糖100mL＋100g/L氯化钙7.5mL＋500g/L硫酸镁1.6mL＋50g/L碳酸氢钠200mL。该配方离子浓度分别为Na＋130.0mmol/L，K＋4.0mmol/L，HCO－28.0mmol/L，Ca2＋1.5mmol/L，Mg2＋3.2mmol/L，Cl－109.0mmol/L，葡萄糖0.2g/L。根据电解质监测调整离子浓度。连接管路，进行转流；血的初始流速为3mL/(kg·min)，以后根据血压情况增加至5mL/(kg·min)，置换液20～30mL/(kg·h)，透析液15～25mL/(min·m2)，转流时间49～106h，转流不间断；如治疗过程中发生膜堵现象，及时换膜。CRRT治疗结果表明，该11例ARF新生儿中，经过CRRT治疗，因神经系统损伤无法恢复，家属放弃治疗后死亡7例，虽然仅存活4例，但所有患儿均度过ARF的少尿期，提示治疗ARF效果明显。

 

　　2012年Sohn等报道，2007年至2010年应用CRRT治疗8例MODS新生儿中，出生体质量2.60～2.98kg，平均日龄5d，CRRT治疗时间1～37d，平均治疗时间为7.8d，CRRT治疗结果显示，4例存活(50%)，4例死亡(50%)，CRRT治疗3.0kg以内的新生儿是安全有效的，但CRRT在新生儿应用中并发症的发生率高于儿童和成人。CRRT在新生儿ARF救治过程中要尽量避免并发症的发生。如CRRT治疗中可能出现低体温、低血压、出血、血栓形成、血流感染及血小板的减少等。在治疗期间要做好专人专管监护生命体征和必要适时的检测，如血流动力学检测、体液量检测、凝血功能监测、血电解质和血糖监测等。CRRT治疗中采用肝素抗凝，几乎不会影响血小板，但仍然需要注意发生严重出血或血栓并发症。

 

　　鉴于新生儿自身的特点，如全身各系统发育未完善，调节能力低下，CRRT在新生儿ARF救治成败要取决于：(1)新生儿深部动静脉置管困难，这往往是阻碍普遍开展CRRT治疗的重要原因之一，如出生前及出生时有严重疾病，应预留脐静脉以备用；(2)新生儿尤其早产儿自身血容量少，CRRT治疗体外循环血量占新生儿循环总量10%～15%以上，要选择合适滤器和管道；(3)CRRT治疗时需要密切监测流速、压力及液体出入平衡情况，密切监测血气、血糖、血电解质、凝血功能及肝肾功能等；(4)CRRT治疗过程中抗凝非常重要，否则易出现血液凝固阻塞管道，无法完成CRRT治疗，要保证PT维持在25～40s，APTT维持于80～120s；(5)CRRT治疗过程要密切监测并防治感染。

 

 

　　CRRT在新生儿ARF救治过程中能起到维持机体血流动力学的稳定，及时清除机体代谢产物、炎性介质，有效纠正水、电解质及酸碱平衡等内环境的紊乱。只要根据新生儿的生理特点、精确调整参数、密切监测监护、及时防治并发症，CRRT能够安全有效地救治各种危重症新生儿，能给危重症新生儿的救治赢得时间，有助于提高生存机会。随着CRRT技术不断发展与完善，CRRT治疗在危重症新生儿中的应用将得到广泛开展。