儿童肾母细胞瘤诊断治疗建议！

　　儿童肾母细胞瘤诊断治疗建议！

　　2015年10月中国小儿肿瘤专业委员会对以美国肾母细胞瘤协作组(NWTS)－5方案为基础的WT－2009方案再次进行回顾性总结，361例肾肿瘤进入分析，中位随访57个月，5年无病生存率(EFS)80%。其中病理类型为预后良好型(FH)300例(83.1%)，5年EFS81.2%；预后不良型(UFH)32例(8.9%)，5年EFS71.7%；肾透明细胞肉瘤17例(4.7%)，5年EFS68.8%；肾横纹肌样瘤5例(1.4%)，5年EFS60.0%。全组中Ⅰ期104例(28.8%)、Ⅱ期99例(27.4%)、Ⅲ期102例(28.3%)、Ⅳ期47例(13.0%)、Ⅴ期9例(2.5%)。术前化疗60例，占Ⅲ～Ⅴ期的37.9%。病理FH型300例中Ⅰ～Ⅴ期分别为93、87、81、31和8例，5年EFS分别为91.7%、78.0%、78.3%、77.2%和50.4%(P＝0.019)。按方案应该接受放疗177例，但其中仅97例按方案接受放疗，另外80例未按方案接受放疗，两组5年EFS为83.1%比64.5%(P＝0.002)。术前化疗者无术中溃破报告，无术前化疗Ⅲ期术中溃破率5%[1]。

　　国际上肾脏肿瘤以美国儿童肿瘤协作组(COG)和国际小儿肿瘤协会(SIOP)为主流，COG目前肾母细胞瘤诊断与治疗的主要进展为将基因变异1p和16q纳入临床分组、将6周治疗反应作为调整治疗的依据[2，3，4]。

　　WTSG－5方案的合理部分已被全世界接受，本建议在WTSG－5方案基础上[5，6，7]，根据前期临床总结和国际报告进行本期方案修改如下：(1)由于多家报告及国内多中心报告均提示肾母细胞瘤FH型Ⅱ期预后并不优于Ⅲ期，本建议前期总结提示Ⅱ和Ⅲ期5年EFS均为78%，说明Ⅱ期治疗尚未到位，或者Ⅱ期的分期标准容易产生误差(对病理或外科及多学科联合要求高)，使实际为Ⅲ期的病例判断为Ⅱ期接受了相对弱的治疗。因此本方案对Ⅱ期FH型由EE－4A改为DD4A方案(即增加4次阿霉素共180mg/m2，但减少2次更生霉素)，由于放疗远期不良反应明确，因此仍不建议Ⅰ期和Ⅱ期FH型放疗。(2)肾母细胞瘤Ⅲ、Ⅳ期FH型6周治疗反应不佳时预后较差，因此本方案6周化疗反应不佳时需升级治疗，由DD4A升级至包括环磷酰胺和VP－16的M方案。(3)我国双侧肾母细胞瘤预后差，应尽量进行保留肾单位手术，化疗方案强度增加以保证足够的肿瘤消退便于外科进行保留肾单位手术。根据治疗反应选择化疗，包括VAD、DD4A、M方案。(4)术前化疗根据不同病理类型选择方案。

　　一、方案适应证

　　1．病理确诊，未治肾母细胞瘤、分型明确。

　　2．年龄在18岁以下。

　　二、分期标准(参照NWTS分期系统)[5]

　　1．Ⅰ期：

　　必须满足以下所有标准(必须根据手术记录及完整的病理报告)：(1)肿瘤局限于肾脏，手术完整切除；(2)肾包膜完整；(3)肿瘤切除前无穿破或术前活检；(4)肾窦血管无侵犯；(5)手术切缘及远端无肿瘤残留依据。

　　2．Ⅱ期：

　　肿瘤完全切除，手术切缘及远端无肿瘤残存依据，但肿瘤超出肾实质：包含下列情形之一(必须根据手术记录及完整的病理报告)：(1)肿瘤局部扩散浸润(如肾包膜浸润或肾窦软组织广泛侵犯)；(2)肾切除标本内肾实质外浸润，如肾实质外血管和肾窦浸润。

　　3．Ⅲ期：

　　局限于腹部的非血行转移性肿瘤，有术后肿瘤残留依据，包括(必须根据手术记录及完整的病理报告)：(1)腹部或盆腔的淋巴结侵犯(超出腹盆部的淋巴结转移为Ⅳ期)；(2)肿瘤浸润腹膜表面；(3)腹膜肿瘤种植；(4)术后肉眼或镜下发现切除边缘肿瘤存在；(5)因肿瘤浸润重要组织未能完全切除；(6)术前、术中肿瘤破溃；(7)所有接受术前化疗者，无论化疗前是否有任何形式的活检；(8)肿瘤分次切除(如分开切除的肾上腺有肿瘤细胞、肾静脉癌栓与肾肿瘤分开切除等)，原发肿瘤从下腔静脉扩散到胸部下腔静脉和心脏。

　　4．Ⅳ期：

　　血行转移(肺、肝、骨骼、脑等)，超出腹、盆腔的淋巴结转移。

　　5．Ⅴ期：

　　诊断时双侧肾脏存在肿瘤。同时需对单侧进行以上标准分期。

　　三、治疗前分期及常规检查

　　1．常规分期检查：

　　(1)术前胸部CT平扫、腹部增强CT或磁共振成像(MRI，有肾功能不全时禁用增强剂)。(2)术后B超，如发现有残留可能，复查腹部CT，以便随访。

　　2．间变型肾母细胞瘤分期补充检查：

　　头颅MRI、全身骨扫描及骨髓涂片。

　　3．治疗前脏器功能基本检查：

　　血常规、尿常规、肝肾功能、心电图、电介质、心脏超声。

　　四、治疗原则

　　主张手术、放疗及化疗联合应用。一般先手术，如估计手术完全切除困难者，可先仅进行活检，病理确诊后先化疗，再作延迟手术、再放化疗。

　　五、外科手术原则

　　1．术前化疗适应证：

　　根据前期WT－2009结果及国际报告显示[8，9]，术前化疗可以缩小肿瘤体积，使肿瘤切除的同时更有可能保留临近组织，但术前化疗会使重要的原始信息丢失，而且可能造成误诊(1%)。因此建议在评估为手术不可完全切除肿瘤时考虑先行活检以明确诊断，术前6周化疗(2个疗程后)后再作根治性手术，术前化疗方案与病理分型及分期一致。

　　以下情况考虑先化疗：(1)存在肝静脉水平以上的下腔静脉瘤栓；(2)肿瘤侵犯临近组织，切除肿瘤的同时需要切除相应器官(如脾、胰、结肠等)，不提倡过度切除临近脏器的手术方式；(3)外科医生评估结论为肿瘤切除可能导致严重并发症或病死率、肿瘤可能在手术中播散或肿瘤不可能完全切除；(4)存在远处转移如肺部转移等时，一般考虑先化疗；(5)Ⅴ期病例。

　　2．单侧肾母细胞瘤手术切除的原则：

　　(1)为了得到良好的手术野，推荐经腹部横切口，切口必须足够大以避免术中过多的挤压肿瘤，必要时可以作胸腹联合切口。不推荐经腹腔镜行肾母细胞瘤切除术。(2)在安全的前提下首先处理肾蒂动、静脉，减少手术操作挤压肿瘤造成肿瘤细胞血源性播散转移的机会。如果操作困难可以放弃先作其他操作步骤。(3)仔细探查肾静脉以及下腔静脉内有无肿瘤瘤栓的存在，如果瘤栓局限于肾静脉下腔静脉肝静脉以下水平，可以手术切除。手术过程中阻断下腔静脉的近远端，对侧的肾静脉可以暂时阻断，切开血管壁切除瘤栓。(4)为了临床正确分期，必须仔细探查淋巴结的情况，部位包括肾门周围、髂部腹主动脉旁以及对侧肾门周围。肿大的淋巴结以及可疑淋巴结均切除病理检查。(5)同侧肾上腺与肿瘤不相连可以保留，如果与来源于肾上极肿瘤相连则切除。肿瘤与临近器官(包括脾脏结肠胰腺)相连，手术医生评估能够通过临近器官少许切除而达到肿瘤的完整切除则可以进行，反之仅进行活检明确诊断后先化疗后再作根治手术。输尿管分离至尽可能低的部位予以切除。(6)肿瘤床边缘以及可能残留的肿瘤需要钛夹标记。(7)手术过程中强调无瘤观念，探查由远而近，动作要轻柔，避免将肿瘤细胞带至其他部位以及肿瘤播散。对术中发生肿瘤溃破应用纱布覆盖包裹以免肿瘤细胞脱落种植。(8)肿瘤切除后要求更换手套。创面用大量蒸馏水冲洗浸泡，消灭可能脱落的肿瘤细胞。(9)手术记录中要求详细描述肿瘤的大小，与周围组织浸润情况，术中肿瘤有无破溃，术后肿瘤有无残留，淋巴结清扫情况。

　　3．肾母细胞瘤活检的原则：

　　(1)用于术前评估肿瘤无法安全完全切除、需要术前化疗的病例；(2)根据各医院实际情况进行开腹或切割针穿刺活检，保证获得足够肿瘤组织满足病理诊断要求。

　　4．转移病灶的手术处理：

　　有广泛远处转移者需先接受化疗，化疗至少6周(2个疗程)，当仅残留≤2个可切除病灶时可考虑择期手术切除。

　　5．双侧肾母细胞瘤：

　　治疗的目标是尽可能多地保留一侧肾脏的正常肾组织，初诊根据评估两侧肿瘤大小及肾脏受累情况后可考虑先行化疗2～4个疗程，再次评估后再选择相应手术。少数病例初诊即可考虑手术。

　　具体建议：(1)术前评估符合以下2个条件时一侧肿瘤切除，一侧行部分肾切除：①一侧肿瘤侵犯整个肾脏已无可以保留的肾实质；②对侧肾脏有足够的肾实质，侵犯部分小于整个肾脏的1/3，未侵犯肾脏血管和肾盂，肿瘤边界清楚。(2)术前评估一侧肿瘤基本侵犯整个肾脏已无可保留的肾实质，对侧不符合肾部分切除指征，则一侧肿瘤切除，一侧行肿瘤活检术，肿瘤边缘钛夹标记。(3)双侧肾脏均大部分肿瘤侵犯，则双侧肿瘤活检，化疗后评估肿瘤体积缩小的情况行双侧肾部分切除术或一侧肾切除一侧部分切除术。(4)经上述治疗后仍没有保留部分肾实质的可能，但无其他部位转移灶，可慎重考虑进行肾移植(国际上仍存在争议)。

　　6．术后处理：

　　(1)外科手术后必须有详细的手术记录，必须包括手术方式、术中所见(肿瘤局部、周边组织及脏器、淋巴结情况)及术中有否肿瘤包膜溃破。转至内科或外院时应提供手术记录，以便正确分期。(2)常规化疗，详见化疗方案(图1，图2，图3，图4，图5，图6)。(3)有放疗指征者尽量在术后10d内作放疗。

　　1．手术标本：

　　需完整，固定于有足够容量的4%甲醛溶液中，送往病理科。切除缘、活检组织及淋巴结需分别标记清楚。用手术刀将标本剖为两瓣，剖面应能良好显示肿瘤与肾的关系。包膜不应从皮质表面剥下来。沿所切平面将标本剖成2cm左右的厚片，以观察包膜及周围浸润状况。

　　2．取材部位：

　　肿瘤及病变周边组织，以显示肿瘤与肾包膜、标本表面、肾实质和肾窦的关系。仔细观察肾实质有无显著改变。仔细寻找肾门淋巴结。除了取肾实质及周缘组织作切片外，推荐每1厘米直径肿瘤至少取1个组织块。多中心肿瘤每一病灶均需取材。

　　3．病理分型：

　　(1)FH：包括上皮细胞型、胚芽型、间质细胞型和混合型；(2)UFH：包括局灶性间变型和弥漫性间变型。

　　4．病理报告基本内容：

　　肿瘤大小和重量、肿瘤胞膜是否完整及有否浸润、有否肿瘤周缘组织浸润、淋巴结浸润及部位、血管内瘤栓(肾内、外)、切缘浸润，病理分型诊断及病理分期。

　　七、化疗方案[1，2，3，4，7]

　　肾母细胞瘤分组及各亚组适应证及化疗方案见图1，图2，图3，图4，图5，图6。

　　八、放疗

　　放疗一般于术后10d内开始(手术日为第1天)，一般给予180cGy/d，5d/周，当放疗容积较大时(如全腹)，肿瘤剂量可减少至150cGy/d。如有特殊情况可考虑14d内。一般小于6月龄不宜放疗，6至12月龄剂量不大于1080cGy。

　　九、停药后随访要求

　　随访主要包括：外周血常规、肝肾功能、腹部B超、正位胸X线片或胸部CT平扫。选择性进一步磁共振成像(MRI)和(或)CT检查。第1年：每2个月1次。第2、3年：每3个月1次。第4、5年：每6个月1次。

　　1．肾母细胞瘤FH：

　　Ⅰ、Ⅱ期不需放疗。Ⅲ、Ⅳ期须术后放疗，Ⅲ期原发灶放疗剂量1080cGy或全腹放疗10.8Gy。Ⅳ期原发灶为Ⅲ期放疗＋选择性转移灶放疗。Ⅴ期每侧独立治疗，Ⅲ期以上同上治疗。

　　2．肾母细胞瘤UFH：