【综述】PM2.5与儿童哮喘关系的研究进！

　　【综述】PM2.5与儿童哮喘关系的研究进！

　　支气管哮喘(bronchialasthma，简称哮喘)是当今世界上最常见的慢性疾病之一。随着中国工业发展和城市化进程的加快，环境因素在哮喘发病机制中的作用日益受到重视。近年来我国部分城市雾霾天气频发引起广泛关注，而空气动力学直径≤2.5μm的细颗粒物(PM2.5)正是导致雾霾天气的罪魁祸首。PM2.5对机体各系统皆有一定的损害，对呼吸系统的影响尤为明显，与成人肺癌、慢性阻塞性肺病、哮喘等肺部疾病的发生有一定关联。婴幼儿肺脏发育从子宫内阶段转入孩童阶段，免疫系统和呼吸系统相对不成熟，对PM2.5等环境污染物的敏感性增加。而儿童户外活动普遍多于成人，其每公斤体重吸入的户外空气总量比成人约多50%，相对成人来说，儿童可能面临更多的PM2.5暴露[1]，PM2.5对儿童特别是儿童哮喘的影响应予特别关注。现对PM2.5与儿童哮喘关系的研究进展进行综述。

　　一、PM2.5理化性质及不同成分的危害性

　　PM2.5是指空气动力学直径在0.1～2.5μm的颗粒物，其直径小、相对表面积大，可作为某些细菌、病毒及化学物质的载体顺利通过上呼吸道并扩散至外围的肺泡，亦可通过血液循环而抵达各处器官。PM2.5常由水溶性组分、含碳组分、无机元素及生物成分构成。

　　水溶组分是PM2.5中最主要的组分，包括氯离子、钠离子、镁离子、钙离子、铵根离子、硫酸根离子、硝酸根离子等无机组分及多环芳烃、硝基多环芳烃、烷烃、烷酸、有机酸、有机碱等有机成分。有机组分中多环芳烃最多见，一项关于德黑兰市的大气研究发现多环芳烃占PM2.5的83%～88%，而致癌性多环芳烃占总多环芳烃浓度的40%～47%[2]。He等[3]实验发现，保留有机物活性的PM2.5比360℃灭活有机物的PM2.5更易造成小鼠嗜中性粒细胞肺泡炎和支气管炎，在卵白蛋白的辅助下加重小鼠气道嗜酸性粒细胞浸润、杯状细胞增殖及炎性因子释放。元素碳和有机碳等含碳组分亦常出现于PM2.5中，而盐酸盐、磷酸盐及硝酸盐等成分较少见。

　　无机元素中无机离子、金属及其氧化物等含量极少但与哮喘发病关系密切。PM2.5中的氧化锌纳米颗粒在没有过敏原存在时能诱导小鼠嗜酸性气道炎症[4]。PM2.5中的重金属如铅、镉、锰、铬等成分能引起儿童血铅及血镉增高，加重儿童咳嗽、咳痰、呼吸困难及喘息等症状，而血铅大于50mg/L可诱发哮喘[5]。

　　生物成分如花粉、真菌孢子、细菌、病毒、内毒素等对哮喘的影响不容小觑。PM2.5中花粉和真菌孢子等免疫原性物质本身就可能引起哮喘急性发作。PM2.5吸附的病毒、细菌等病原物作为致敏原可导致哮喘的发生。PM2.5中的内毒素对哮喘的危害亦有报道，Delfino等[6]研究发现，一秒用力呼气容积(FEV1)小于预计值80%的哮喘患儿暴露于含内毒素的PM2.5时，患儿的内毒素暴露与患儿呼出气一氧化氮及FEV1值的变化密切相关。

　　二、PM2.5与儿童哮喘的流行病学研究

　　流行病学研究数据显示，不同国家的儿童哮喘患病率从0～30%不等，患病率在全球范围内呈上升的趋势[7]。2000年调查显示，我国0～14岁儿童哮喘患病率为0.52%～3.34%(平均1.50%)，相比于1990年调查患病率0.09%～2.60%(平均0.91%)而言，10年内儿童哮喘患病率平均上升了64.84%[8]。而2010年我国流行病学调查显示，儿童哮喘患病率为3.02%，较10年前约增加1倍，防控形势严峻[9]。

　　PM2.5可能在胚胎期就已经对幼儿肺脏发育存在损害，有研究发现非哮喘儿童胚胎期PM2.5暴露可能通过氧化应激改变血红素加氧酶活性而升高呼出气一氧化碳浓度，特应性体质儿童呼出气一氧化碳升高更明显[10]。此外，大量研究表明儿童及青少年时期PM2.5的暴露与哮喘的发生发展密切相关。研究显示Taubate(SP)地区大气PM2.5浓度每增加5μg/m3，该地区10岁以内儿童的哮喘和肺炎住院风险将增加20.3%～38.4%，而PM2.5浓度每减少5μg/m3其住院风险将减少38%[11]。Fan等[12]的荟萃分析结果显示，发达国家哮喘就诊率随大气PM2.5浓度升高而增加，哮喘儿童比成人对PM2.5浓度的增加更敏感。

　　三、PM2.5对哮喘可能的作用机制

　　1．PM2.5与气道炎症：

　　慢性气道炎症被认为是哮喘的本质。PM2.5对哮喘的气道炎症有一定的促进作用。研究表明PM2.5能干扰线粒体功能破坏肺组织细胞结构，也可诱导细胞自噬而干扰细胞正常功能，从而引起气道炎性改变[13，14]。PM2.5中某些成分可直接刺激呼吸道产生哮喘样炎症反应，长期反复的炎症刺激可加重气道高反应甚至引起气道重塑。Ogino等[15]用PM2.5腹腔注射致敏及鼻饲激发NC/Nga小鼠成功制作PM2.5暴露小鼠模型，发现PM2.5能诱发NC/Nga小鼠支气管周围哮喘样气道炎症，PM2.5加重小鼠气道高反应性，增加小鼠BALF中嗜酸性粒细胞和总细胞数目，并升高白细胞介素－5、白细胞介素－22、趋化因子等炎症介质水平。此外，PM2.5亦可干扰机体的免疫系统，参与气道炎症的形成。Zhao等[16]发现小鼠吸入PM2.5后机体可产生Toll样受体2和Toll样受体4参与局部或全身的急性炎症反应。T淋巴细胞在哮喘患者气道中有着重要的免疫调节作用，哮喘免疫异常常见的是Th1/Th2细胞比例及功能失衡，以Th2细胞占优势为主。PM2.5的急性暴露可升高小鼠Th2相关细胞因子白细胞介素－4和白细胞介素－10水平，并降低Th1相关细胞因子γ－干扰素的水平，证实PM2.5可与过敏原协同促进Th2细胞免疫反应加重致敏小鼠的哮喘严重程度[17]。

　　2．PM2.5与氧化应激：

　　氧化应激反应是机体活性氧与抗氧化防御系统平衡失调的一种适应性反应，被认为是PM2.5加速哮喘发生发展的重要原因之一。PM2.5除黏附的铅、镉、锰、铬等金属成分、多环芳烃、脂多糖及相关化学成分携带的氧化电位外，还可刺激气道上皮细胞产生活性氧，降低机体抗氧化能力，破坏体内氧化－抗氧化系统的平衡。Soberanes等[18]研究发现肺泡上皮细胞暴露于PM2.5后可诱导线粒体电子传递链复合物Ⅲ产生活性氧，通过细胞凋亡信号调节激酶1激活JNK信号通路引起上皮细胞死亡，从而增加肺泡－毛细血管屏障通透性。Sierra－Vargas等[19]发现PM2.5可使哮喘患者血浆对氧磷活性降低，血浆脂质过氧化敏感性增加，髓过氧化物酶活性增加，最终导致血浆脂质过氧化而加重肺部感染。PM2.5亦能激发哮喘患者中性粒细胞产生活性氧，使血脂氧化能力增强，并能提高特异性抗体IgE水平促进哮喘的发作[20]。此外，PM2.5的氧化应激作用与其氧化电位密切相关，PM2.5氧化电位可能诱导呼吸道氧化应激及炎症反应恶化哮喘。Maikawa等[21]研究发现PM2.5暴露后谷胱甘肽相关的氧化电位能使哮喘儿童的呼出气一氧化氮升高，而糖皮质激素能减弱这种作用。Yang等[22]用自旋共振(OPESR)和二硫苏糖醇法(OPDTT)研究了PM2.5氧化电位与呼吸健康的关系，发现FEV1及用力肺活量与OPDTT成负相关，OPDTT与哮喘关系密切。由此可见，PM2.5对哮喘等氧化应激相关疾病的机制研究将会从其氧化电位和组成成分的评估中受益。这些研究有助于阐明PM2.5氧化电位作为曝光指标在哮喘研究中的价值，为PM2.5的氧化应激研究开辟了新的视角。

　　防止PM2.5的氧化应激对儿童哮喘造成的危害是哮喘研究的重要课题。PM2.5产生的活性氧作为信号分子可激活核因子红细胞相关因子2(nuclearfactorerythroid－2－relatedfactor2，Nrf2)调节防御系统。Nrf2作为核转录因子以Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1－核因子红细胞相关因子2－抗氧化反应元件信号通路(Keap1－Nrf2－ARE信号通路)介导并激活多种抗氧化蛋白基因的转录，通过增强谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽转移酶等抗氧化剂及细胞保护蛋白的表达，参与机体内源性抗氧化防御[23]。此外，Wang等[24]研究发现二甲基精氨酸二甲胺水解酶1(dimethylargininedimethylaminohydrolase1，DDAH1)对PM2.5暴露造成的肺泡上皮细胞毒性有着双重保护作用，敲除DDAH1能增加细胞内活性氧，通过多种细胞内信号转导通路激活Nrf2进而减弱PM2.5的细胞毒性。而DDAH1的过表达亦可降低氧化应激反应减弱PM2.5的细胞毒性。目前国内外对于PM2.5氧化应激的预防研究尚不具体，Sram等[25]发现抗氧化剂维生素C对大气污染物引起的DNA氧化损伤、DNA链断裂、染色体畸变等有一定的缓解作用，血浆维生素C大于50μmol/L时能减弱大气中PM2.5和c－多环芳烃暴露对人体的氧化损伤。此外，夹竹桃麻素及维生素E等抗氧化剂对空气污染引起的肺功能下降亦有一定的缓和作用[26]。

　　3．PM2.5与哮喘遗传学背景：

　　哮喘是基因－环境交互作用的结果，抗氧化酶的基因多态性可能与儿童哮喘发病有关。谷胱甘肽硫转移酶(glutathioneS－transferases，GSTs)的3个基因亚型GSTM1，GSTT1，GSTP1与鼻炎及哮喘关系密切。GSTM1缺乏的学龄期儿童暴露于PM2.5后其鼻灌洗液有明显的淋巴细胞及中性粒细胞增生[27]。含GSTP1rs1138272小等位基因的儿童暴露于PM2.5后其哮喘发病风险增加更明显[28]。国内外研究尚缺乏PM2.5与其他基因交互作用的依据，尚有待进一步研究探讨。

　　四、中国环境PM2.5的控制目标

　　自2011年12月第七次全国环境保护工作大会公布PM2.5检测时间表后，我国陆续于京津冀、长三角、珠三角等重点区域及大部分地级以上城市开展了PM2.5监测。2012年中国国务院发布的空气质量新标准中增加了PM2.5的排放标准，规定其一级浓度限值年均值为15μg/m3，日均值为35μg/m3，二级浓度限值年均值为35μg/m3，日均值为75μg/m3，计划于2016年1月1日起在全国实施[29]。Fang等[30]采用荟萃分析方法对中国74个主要城市的最新数据进行分析，研究发现如果PM2.5浓度达到大气污染防治计划标准，则世界卫生组织过渡期目标1(年均值35μg/m3、日均值75μg/m3)将可能实现。因此有必要建立科学的检测评估体系，完善检测标准，并在世界范围内筛选易感亚群，建立化学预防策略。此外，在企业开展新技术、新模式的同时，提高公民的环保意识，全民参与和舆论监督对减少PM2.5的排放必不可少。

　　五、总结与展望

　　控制大气环境中PM2.5浓度是儿童哮喘防治的主要目标之一。流行病学调查、体内及体外实验皆证明PM2.5与儿童哮喘的病理发展密切相关，因此从环境、基因等多因素入手了解疾病机制，阻止儿童哮喘的发生及恶性转归是儿童哮喘防治的重点。目前PM2.5各成分诱发及加重儿童哮喘的机制研究并不具体，其对机体最主要的危害可能源自氧化应激损伤。根据相关的分子机制研发相应的分子靶向治疗药物及选择安全便携的筛选方式对哮喘易感人群进行抗氧化物药物预防具有一定的研究前景。