脐血移植
到底能治什么病?
罕见病虽发病率低,但症状严重,危害性大。多数罕见病无法治疗,极少数患者可通过造血
干细胞移植(HSCT)获得根治。脐血干细胞移植(UCBT)有免疫原性低、人类白细胞抗原(HLA)相合程度要求稍低、移植物抗宿主反应发生率低等优点,更适合低体质量儿童。现介绍国内外HSCT,特别是UCBT在原发性免疫缺陷病、
遗传代谢病、炎症性肠病和骨髓衰竭综合征等较多发生的罕见病中的应用,希望能有助于提高我国罕见病的治疗水平。
罕见病(raredisease)是发病率低、病种繁多、症状严重的一类疾病,是近年来国内研究和讨论的热点。罕见病的定义各国不尽相同,欧美等国家将发病人口<1/5000~1/2000定义为罕见病,至今约有8000种罕见病报道,欧洲总体罕见病人数约有3000万人[1]。我国自2009年以来对罕见病的认识和研究不断深入达成共识,即患病率<1/500000,或新生儿发病率<1/10000的疾病定义为中国的罕见病。以中国14亿人口估算,中国罕见病人数约有1680万[2]。上海市率先在全国制定了《上海市主要罕见病名录(2016年版)》,对于提高对罕见病的认识和诊治水平具有重要意义。
目前罕见病主要涉及遗传代谢科、免疫科、内分泌科、神经内科、血液科、骨科等多个专业,约有80%的罕见病由基因缺陷导致,仅有不到5%的罕见病能有效干预或治疗。罕见病的诊治依然十分困难,但运用分子生物学、细胞遗传学等检测手段,罕见病的筛查和诊断率在不断提升,部分可治性罕见病可通过
药物或造血干细胞移植(HSCT)获得长期缓解或根治。
HSCT作为多种疾病的根治性治疗方法,在罕见病的治疗中发挥了重要作用,尤其是儿童早期诊断的罕见病。脐血干细胞移植(UCBT)优点在于易于获得,人类白细胞抗原(HLA)相合程度要求稍低,对供者不产生损害,但CD34+细胞和有核细胞数量有限,更适用于低体质量儿童。近年来由于脐血库规模的扩大,优化的预处理方案和与其他非亲缘或半相合相比更低的移植物抗宿主病(GVHD)发生率,使UCBT患者生存率和远期生活质量不断提高,尤其是在儿科疾病中得到非常广泛的应用。
PID总体发病率估计为1/10000~1/5000,该病致死、致残率高,严重威胁儿童生命健康。严重联合免疫缺陷病(severcombinedimmunodeficiencydisease,SCID),湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征(Wiskott-Aldrichsyndrome,WAS),慢性肉芽肿病(chronicgranulomatousdisease,CGD)等是我国比较常见的几种PID,也可以通过HSCT进行根治[3]。
1、UCBT治疗SCID
SCID是指T淋巴细胞和B淋巴细胞功能严重联合缺陷引起的PID,在细胞介导的免疫反应和抗体产生均有严重的缺陷,伴淋巴细胞缺如,尤其是T淋巴细胞缺如,以T淋巴细胞的严重分化障碍为特征。美国数据显示,SCID的发生率为1/100000~1/40000活产婴儿,即在美国每年新增SCID患儿40~100例,中国无确切统计数据。SCID患儿通常在出生后1年内死亡,条件致病菌感染往往是导致死亡的原因[4]。目前为止,HSCT是根治该病的唯一方法。
自2014年以来,复旦大学附属儿科医院进行5例UCBT治疗SCID,所有患儿均全部植活,1例移植后死于脓毒症,其余4例存活且免疫功能恢复正常,移植后致病基因检测正常。SCID对于移植的年龄要求高,因此越早做移植生存率越高,脐血较亲缘和骨髓库更容易配型成功,高分辨的HLA配型国内已经十分普遍,RIC的预处理方案保证了脐血植入,后期并发症总体可控,因此UCBT在SCID的治疗中会发挥更重要的作用。
2、UCBT治疗WAS
WAS是一种以湿疹、血小板减少和感染为特点的PID,发达国家WAS发病率为1/1000000~1/100000。患儿染色体Xp11上的WAS蛋白(WASP)基因缺陷导致细胞骨架互相作用及膜蛋白糖苷化障碍,因此患儿易合并自身免疫性疾病和淋巴瘤。丙种
球蛋白、胸腺素和抗感染等治疗可暂时缓解病情,部分患儿可通过HSCT获得长期缓解。
WAS评分系统用于评估疾病严重程度并指导HSCT适应证,1、2分患者WASP部分缺陷临床表现轻,3~5分患者属经典WAS伴免疫缺陷、自身免疫病和恶性肿瘤倾向,需行HSCT[10]。多年研究显示,MSD移植治疗WAS的长期无事件生存率(EFS)可达80%~90%,是治疗WAS患儿的最佳选择。对于没有MSD的WAS患儿,尤其是对于小年龄患儿,脐血更容易获得且CD34+细胞充足,UBCT不失为一种良好的选择。
3、UCBT治疗CGD
CGD(慢性肉芽肿)是一种遗传性中性粒细胞功能缺陷的疾病,常表现为反复发生的严重细菌和真菌感染及重要脏器肉芽肿形成。CGD发病率约为1/200000。HSCT虽然很早就被应用到CGD的治疗中,但通常因其风险较高而不作为首选治疗,常至病情进入慢性迁延期才考虑HSCT,但近年来资料多主张尽早进行移植[15]。HSCT是目前唯一能治愈CGD的方法,MSD是最佳移植供体选择。
复旦大学附属儿科医院采用UCBT治疗CGD9例,BU/CY/FLU/ARAC的加强清髓预处理方案,7例获得植入成功并无病存活,并发症仅发生Ⅰ、Ⅱ度GVHD。2例虽植入失败,但仍存活,期待二次移植。CGD不同于SCID等在移植年龄和时间上要求越早越好,所以在有效的抗感染药物预防下可以有充分时间寻找供者。脐血并非此类疾病优先选择,但是良好配型的脐血,通过进行优化的强化清髓预处理方案,也可以获得较高的植入率和良好预后。
4、UCBT治疗MPS
UCBT已经越来越多用于遗传代谢病治疗[18]。脐血T淋巴细胞原始,免疫原性低,移植后GVHD发生率远低于骨髓和外周血。脐血干细胞数量又能充分满足小年龄儿童患者的植入,是遗传代谢病的理想移植物。
MPS(粘多糖病)是溶酶体贮积症的一种,以MPSIH型(Hurler综合征)为例,每年约有1/100000新生儿发病,是由于溶酶体中一些酶的缺陷使酸性黏多糖在体内不能完全降解而贮积在各组织中而引起的一组疾病,以骨骼改变为主,还可累及中枢神经系统、心血管系统、肝、脾、肌腱和皮肤等。目前认为,MPSIH型和Ⅵ型行HSCT效果确定;对于MPSⅡ型、Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅶ型有争议。移植时间窗通常以出现症状和诊断时间的间隔不超过6个月,最佳年龄为1.5~2.0岁[19]。
1980年第1例同胞全相合BMT治疗MPSIH,患者代谢纠正,生长
发育、认知和全身症状好转。1982年HSCT治疗第1例MPSⅥ型,患者心脏功能恢复,肝脾肿大好转。目前超过500例MPS患者接受HSCT,包括BMT、外周血干细胞移植(PBSCT)和UCBT,最近几年UCBT报道增多[20]。复旦大学附属儿科医院采用UCBT治疗MPS2例,一例成功植活,现已超过100天顺利出院,定期门诊随访中。
5、UCBT治疗X-连锁肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)
X-ALD是一种X-连锁隐性遗传疾患,男性受累,男性发病率为1/21000,女性携带率约为1/14000。HSCT目前认为是根治和控制疾病的唯一方法,但移植的时机十分重要。移植后患者血浆饱和极长链脂肪酸(VLCFA)降低,认知和行为进步,随访多年脑磁共振成像(MRI)趋于稳定。伴有脑MRI改变的ALD是HSCT的适应证。早期进行移植可有效改善患者的神经髓鞘病变、症状与体征及智力运动能力。对于就诊时MRI枕叶脱髓鞘伴听力、语言、视力、运动障碍的晚期患者,移植后患儿多遗留神经病变,生存质量不能获得改善,应慎重考虑是否有移植的指征。对于神经系统损害显著的ALD患儿,HSCT不能挽救神经损伤。但对于无症状ALD患者,移植后最终是否会发展为儿童型或成人型ALD没有定论。掌握移植时机和早期移植是治疗关键。
复旦大学附属儿科医院收治1例X-ALD儿童脑型患儿,移植前已视力丧失和智力轻度减退,MRI有白质损伤,给予UBCT后随访1年,智力未发生进一步减退,未出现其他新的神经损伤。
6、UCBT治疗IBD
IBD是一种自身免疫性疾病,以腹痛、腹泻、肠炎为主要表现。表现为出生后数月内发生严重和进行性肠炎,导致生长发育落后、发热、感染、血便、脓肿、肛周瘘、毛囊炎、关节炎。肠镜显示中、重度的深溃疡和假性息肉,组织病理显示急性非特异性多发溃疡和多灶性浸润。多种治疗包括肠道外营养、抗炎、免疫调节剂、外科肠切除等。但以上方法无一能够获得长期持续缓解,患儿病情迁延、加重甚至死亡。
复旦大学附属儿科医院自2015年检测到IL-10Rα基因缺陷患儿20例,在国内首次对其中4例重型患儿进行UCBT,采用RIC预处理方案,均获得早期成功植入,并发症少,仅发生轻度GVHD和肺炎,病情获得持续缓解,基因检测复查IL-10Rα基因正常。
7、UCBT治疗BMFS
BMFS是成熟红细胞、粒细胞、血小板在骨髓中的有效生成减少而引起的外周血一系、两系血细胞或全血细胞减少的一组疾病的总称。亚洲的年发病率为1/100000~1/10000。目前范可尼贫血FA、先天性角化不良DC患者目前根治的唯一手段为HSCT。上海儿童医学中心2015年报道17例骨髓衰竭病变患儿,10例FA,5例DBA和2例DKC采用HSCT进行根治性治疗。中位年龄36个月,中性粒细胞中位植入时间13d,其中PBSCT较UCBT血小板恢复时间快,16例成功存活,平均随访时间17个月(2~114个月)。1例FA患儿UCBT植入失败死于肺炎、心力衰竭。
可治性儿科罕见病的UCBT具有广泛的应用前景,尤其缺乏MSD的儿科患者,HLA相合的UCBT应成为首选。关注脐血本身的检测尤为重要,尤其是常见罕见病的基因筛查建议应该考虑。根据不同罕见病进一步优化的预处理方案的研究,不断提高植入率,降低移植后感染也是罕见病患儿UCBT未来努力的方向。