专题笔谈│益生菌在儿童过敏性疾病的应用！

　　专题笔谈│益生菌在儿童过敏性疾病的应用！

　　过敏性疾病（allergicdisease）又称变态反应性疾病，包括过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、支气管哮喘、特应性皮炎、荨麻疹、食物过敏等，在世界各地均很常见，并且发病率逐年增高，已受到全球的关注。随着肠道菌群紊乱与过敏性疾病的关系得到流行病学和实验的证实，以及人们在肠道菌群对黏膜免疫系统发育成熟、对免疫系统调节作用方面的深入研究，临床上应用益生菌药物治疗和预防过敏性疾病受到广泛的重视，这在目前全世界过敏性疾病逐渐增加的情况下，具有非常重要的现实意义，也有非常广阔的前景。

　　1益生菌在过敏性疾病应用的依据

　　1.1肠道菌群紊乱参与过敏性疾病的发生许多的横断面研究证实了过敏性疾病患儿存在肠道菌群紊乱，在过敏性疾病的高发和低发地区，或同一地区的过敏性疾病患儿和正常儿童之间，其肠道菌群的组成明显不同［1-2］。那么肠道菌群紊乱与过敏性疾病发生之间是否存在因果关系呢？目前绝大多数出生以后的随访或队列研究证实，在以后发展成过敏疾病的患儿中，其早期的肠道菌群中双歧杆菌、类杆菌和乳杆菌减少，而大肠杆菌、难辨梭状芽孢杆菌等的数量较高，证实了肠道菌群紊乱是过敏性疾病的原因，而非结果［3-5］。进一步研究证实，肠道菌群的多样性减少可能是过敏性疾病发生的原因之一。一项研究采用454高通量测序技术研究了20例湿疹患儿和20名健康儿童在1周、1个月和12个月的肠道菌群多样性和组成发现，2岁时IgE相关的湿疹患儿在出生1个月时肠道菌群多样性降低，主要是拟杆菌门的多样性减少，在12个月时，主要由革兰阴性杆菌组成的变形菌门的多样性降低［6］。该作者还发现，7岁时发生哮喘的患儿与出生后1周和1个月时肠道菌群多样性降低密切相关，而过敏性鼻结膜炎、湿疹和过敏原皮肤点刺试验阳性与此无关，婴儿期发生IgE相关湿疹随后出现哮喘患儿肠道菌群多样性明显降低［7］。

　　1.2益生菌在过敏性疾病中的实验研究基于以上肠道菌群紊乱在过敏性疾病发病中的作用的认识，以及益生菌具有的免疫调节作用及增加黏膜屏障功能，近年来，国内外进行了许多益生菌在过敏性疾病中的实验研究。

　　在食物过敏方面，牛奶蛋白过敏是婴幼儿最常见的食物过敏反应。2011年的一项研究显示，口服鼠李糖乳杆菌（LGG）能够降低Th2免疫反应，如高反应性评分和血清中全牛奶蛋白（CMP）特异性IgG1抗体，而促进产生Th1免疫反应包括增加干扰素-γ（IFN-γ）和CMP特异性IgG2a抗体［8］。另外一项研究结果显示，口服由8种益生菌组成的制剂VSL#3，可以调节机体免疫平衡，使Th2免疫反应向Th1免疫反应转变，减轻虾过敏原蛋白引起的严重食物过敏反应［9］。Zhang等［10］研究发现，口服双歧杆菌可以降低卵清蛋白（OVA）致敏小鼠血清中IgE和白细胞介素-4（IL-4）水平，显著增加血清中INF-γ和脾脏中Treg细胞及白细胞介素-10（IL-10）阳性细胞水平，并且还能够调整肠道菌群，增强肠道屏障功能和减少细菌移位。

　　在气道过敏反应的实验研究方面，早在2007年就有研究报道，口服路特乳杆菌（Lactobacillusreuteri）能够明显抑制OVA致敏的气道过敏小鼠气道上皮嗜酸性细胞的浸润，并且降低肺泡灌洗液（BALF）中肿瘤坏死因子、单核巨噬细胞趋化蛋白-1、白细胞介素-5（IL-5）和白细胞介素-13（IL-13）的水平，认为口服益生菌可能在治疗过敏性气道疾病中具有潜在的作用［11］。此后许多的动物实验研究证实，使用益生菌包括干酪乳杆菌、LGG、动物双歧杆菌、短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌和植物乳杆菌等，均可以降低血清中总IgE以及OVA特异性IgE、IgG1水平，降低IL-4、IL-5等细胞因子的水平，减少BALF中嗜酸性粒细胞数量，减轻致敏气道炎症和降低气道高反应性［12-18］。进一步的研究发现，益生菌的作用机制是通过调节性T细胞发挥的。口服LGG和动物双歧杆菌（Bb-12）能够全面抑制所有哮喘表现，包括降低气道高反应性、抗原特异性IgE和肺嗜酸性细胞的浸润，益生菌还能抑制脾中的淋巴细胞增殖，降低肠系膜淋巴结Th2细胞因子分泌（IL-4、IL-5和IL-10），明显增加肠系膜淋巴结分泌转化生长因子-β（TGF-β）的CD4+/CD3+T细胞［19］。另外一项研究发现，LGG能够抑制气道高反应性、总IgE产生、肺嗜酸性粒细胞炎症和脾脏中淋巴细胞增殖，降低血液中IFN-γ和IL-4、IL-5和IL-13，而脾脏中CD4+、CD25+、Foxp3+、Treg明显增加，使用抗CD25单克隆抗体则能够阻断上述作用［20］。

　　2益生菌应用于过敏性疾病临床研究

　　尽管以上非常多的实验研究为益生菌在过敏性疾病预防和治疗中作用提供了基础，但是在临床上观察到益生菌的效果并不如预期的理想。

　　2.1辅助治疗1997年有学者采用随机双盲对照研究，证实了LGG能够显著改善特应性湿疹和可疑牛奶蛋白过敏婴儿的症状。在此后的许多研究中，绝大多数显示，乳杆菌和双歧杆菌制剂对IgE介导的儿童特应性皮炎有一定的辅助治疗效果，能够明显改善湿疹评分，提高疗效，降低复发率。但也有无效的报道。国际上推荐，在湿疹伴有牛奶蛋白过敏者使用LGG和乳双歧杆菌（B.lactis）［21］。国内使用的大多数菌株也显示对婴幼儿湿疹有比较确定的治疗效果（见本期指南）。

　　对过敏性鼻炎和过敏性哮喘的辅助治疗研究也有报道，但例数比较少，结果存在差异，初步的结果提示，乳杆菌和双歧杆菌制剂对缓解过敏性鼻炎症状有一定的作用，对过敏性哮喘作用不明显［22］。

　　2.2预防过敏性疾病的预防仍然是人类面临的挑战之一，在这方面益生菌已经显示出了潜在的、诱人的效果。至今已经有几十项随机对照研究评价了益生菌药物对过敏性疾病的预防作用，大多数使用乳杆菌和双歧杆菌制剂，主要针对有过敏性疾病家族史的高危人群。最近的一项系统综述纳入了17项随机对照研究，共4755例儿童（益生菌组2381例，对照组2374例），观察益生菌对婴儿过敏性疾病（湿疹、过敏性鼻结膜炎、哮喘和喘息）的预防，使用益生菌包括在妊娠后期和（或）出生1个月内使用，结论是益生菌能够明显降低发生湿疹的风险，特别是使用混合菌株组，但对哮喘、喘息和过敏性鼻结膜炎作用不明显［23］。为此，2015年国际过敏组织（WAO）在益生菌对过敏性疾病预防指南中认为，尽管目前使用益生菌预防儿童过敏疾病的证据不足，但是推荐在以下情况使用可以获益：（1）对于发生过敏性疾病高风险的婴儿，母亲在妊娠后期使用；（2）对于发生过敏性疾病高风险的婴儿，母亲在哺乳期使用；（3）对于发生过敏性疾病高风险的婴儿，出生以后婴儿使用。推荐使用LGG、乳双歧杆菌和其他双歧杆菌或混合菌株［24］。国内临床使用的益生菌还没有这方面的临床应用报道。

　　除了益生菌菌株作用的特异性以外，对过敏性疾病预防干预的开始和持续时间可能也是影响其效果的主要因素，最新的一项关于益生菌对过敏包括食物过敏预防的系统综述和Meta分析则显示，母亲在妊娠后期（1个月）开始使用和出生后新生儿使用益生菌明显降低发生过敏的风险，特别是在妊娠期母亲和出生后新生儿继续使用效果更明显。而仅在妊娠期或仅出生以后使用作用不明显［25］。