【专论】肺炎支原体感染的流行病学！

　　【专论】肺炎支原体感染的流行病学！

　　肺炎支原体(Mycoplasmapneumoniae，MP)感染是一种全球感染性疾病，累及各年龄组儿童不同的组织器官，以呼吸道感染最常见。MP呼吸道感染有一定的传染性，患者是主要的传染源，通过飞沫经呼吸道传播，而各年龄段人群对其有普遍易感性。本文概述MP感染的流行病学特征。

　　一、MP感染概况

　　全世界全年均有MP感染发病的报告，其可持续散发或不定期流行，每3～7年发生一次流行高峰，MP也可在社区大群体中引起地方性流行。在家庭内，MP有较高的传染概率，暴发则往往发生在学校、幼托机构、夏令营等较封闭的场所。感染后潜伏期约1～3周。

　　MP呼吸道感染的临床表现多样，包括鼻咽炎、扁桃体炎、气管支气管炎和肺炎等，以MP下呼吸道感染多见，多数为轻症表现，气管支气管炎发生率是社区获得性肺炎(communityacquiredpneumonia，CAP)的20倍。MP呼吸道感染的10%～40%会发展成肺炎，但也有最高达20%是无症状的[1，2，3，4]。暴发流行期间，MP感染率会有3～4倍的增加，多数是儿童和青少年，引起暴发流行的因素主要是MP群体免疫力的减弱和新MP亚群的出现。芬兰学者Polkowska等[5]使用血清学抗体检测方法监测MP感染的流行趋势，2010年10月MP感染开始增加(222例，估算人群患病率4.1/100000)，2011年10月达到峰值(1242例，估算人群患病率23.1/100000)。

　　MP作为CAP的重要病原体，在CAP患儿中的检出率一直较高，但在不同国家和地区、不同年龄和对象主体、不同年份和季节、使用不同检测方法，获得的检出阳性率变化范围很大，相互间可比性差。多中心大样本、基于社区人群的监测结果较有价值，但现有的文献数据多为医院住院患者检验结果的汇总，只代表病原检出的阳性率，并非真正意义上的感染发病率。基于流行病学的基本概念，要获取真正MP感染或MP肺炎(MPP)的发病率(指一定期间内某特定人群中MP感染或MPP新病例的发生频率)和患病率(也称现患率，是指某特定时间内总人口中MP感染或MPP新旧病例数占该人群同期平均人口数的比例)是非常困难的。因此，我们更应重视多中心大样本资料，重视有全年四季发病情况的资料，重视历年动态连续监测的资料以及基于社区人群的资料。

　　二、MP感染的流行病学特点

　　MP感染的流行病学特点，包括流行周期的时间间隔和年龄性别分布的特点等，受到环境因素的影响，如社会经济状况和人口密度的变化。

　　1．流行特征：

　　尽管地域和时间上存在差异，长时间基于人群的流行病学研究显示MP每隔3～7年会有1次周期性社区流行，流行持续时间从几个月到数年不等，但MP不是院内感染的主要致病原。Rastawicki等[6]报道1970—1997年使用血清学抗体监测波兰华沙MP肺炎流行病学概况，共25932例患者，结果表明MP感染在28年间有6个流行高峰。Eun等[7]报道使用血清学抗体(双份血清恢复期4倍以上升高或单份血清≥1∶640)监测1986—2004年韩国首尔MPP的流行病学特征，共2405例患者，18年间有6次暴发，每3～4年为1个流行周期。2009—2012年北京呼吸道感染儿童使用巢式PCR检测病原显示，每年的MP感染率存在较大差异，2007年(27.31%)和2012年(28.09%)明显高于其他年份(P<0.01)[8]。

　　MP感染偶可呈暴发，超过50%的易感人群被感染，多表现无症状或仅有轻度临床症状。MP流行期，高达40%甚至更高比例的CAP可由MP感染所致[9]。流行期间往往一种MP亚型占优势，而在另一次流行期间则是另一种MP亚型，由于MP基因组较小，限制了新亚型的出现及其导致的宿主特异性免疫[10]。

　　2．性别和年龄：

　　MP感染无显著性别差异，有些资料提示以男性占优势，这类报道的对象几乎均是住院患者，带有相当的偏倚性。分析这些资料的结果，应该用同期住院患者的性别构成比作为背景去比较。MP感染的发生与患者的年龄和免疫状态有一定关系，反复感染者少见。3岁之前婴幼儿常表现为轻症感染或亚临床感染。MP发病高峰年龄是学龄前期和学龄期儿童，3～15岁儿童的CAP中7%～30%由MP感染引起。2010—2012年美国2638例住院治疗的CAP患儿，使用实时荧光定量PCR(RT-PCR)检测到的MPP比例为8%，5岁以上患儿中的比例远高于年幼儿(19%比3%)[11]。2011—2013年南京中大医院1204例CAP患儿使用PneumoslideIgM试剂盒，检测呼吸道感染9项病原体血清IgM抗体，检测到MP-CAP高居首位，总阳性率40.78%，3～14岁中尤为明显[12]。

　　近年来，文献中不断有婴幼儿期MPP的报道，但据此得出MPP的发病年龄越来越小这一结论是不妥当的。因为报道对象并非基于社区各年龄组人群，相反几乎都来自住院患儿，是经基层医院和门诊选择出来的小样本，各种肺炎住院的年龄分布总体就偏向幼龄儿童。MP感染可发生在婴幼儿甚至新生儿，但高峰发病年龄依然是学龄前期和学龄期儿童。另一方面，幼龄儿童MP感染表现多为轻症或亚临床感染，年长儿(>5岁)更容易患肺炎，而MP临床研究大部分基于MPP，故幼龄儿童MP感染率有可能被低估。Lind和Bentzon[13]认为婴幼儿产生抗体的免疫应答较差是低MP抗体滴度的原因之一，该年龄段MP感染症状又不典型、血清学标本又较难获得，故易被漏诊或误诊。Gadsby等[14]使用RT-PCR方法检测发现0～4岁幼龄儿童的MP感染率最高达28.8%。

　　3．季节：

　　MP感染全年均有散发，不同地区存在不同的高发季节。我国北方以冬季为多，南方则以夏秋季较多。2007—2012年北京地区秋冬季MP感染率明显高于春夏季[8]，2011—2013年南京地区491例MPP患病时间多在夏秋两季[12]。台湾地区的流行病学监测显示MPP流行季节为5、6、7月[15]，2010—2011年夏秋季患病率17%，高于春冬季的11%[16]。希腊学者Almasri等[17]报道的MP感染病例多发生在夏秋季。不同地域的气候，包括气温、湿度等均可能影响MP感染的流行曲线，Onozuka等[18]观察日本福冈1999—2007年间气候对MPP发病的影响，使用血清学联合PCR方法进行调查，发现MPP患者随着平均温度和相对湿度的增高而增多，平均温度增加1℃和湿度增加1%，MPP的病例数每周分别增加16.9%和4.1%。温度和湿度的影响还存在滞后效应，温度的滞后效应为0～1周，而湿度滞后效应则为3～8周。

　　三、检测方法对MP感染流行病学评估的影响

　　文献报道MP感染的流行病学数据差异很大，不同检测方法、MP急性感染、既往感染、隐性感染或病原携带状态的差异需要引起重视。MP培养是诊断的金标准，但其检出率低、培养复杂而周期长，缺乏早期诊断价值，临床应用受到限制。血清特异性抗体检测是目前诊断MP感染的首要方法，补体结合试验、酶免疫分析、免疫荧光、颗粒凝集试验等方法都有应用，其中ELISA采用较多，其敏感度和特异度均高，可测得微量抗体，并能分辨出抗体类型。血清学检查的缺陷在于较难鉴别急性感染或既往感染，MP-IgM抗体也可在人体内持续存在数月，故有条件者仍需采集急性期和恢复期双份血清，抗体滴度呈4倍或4倍以上增高或减低时，可确诊为MP感染。近年，分子检测技术广泛应用于MP诊断领域，包括普通PCR、巢式PCR、RT-PCR等[19]。PCR方法根据MP特异性基因片段设计引物扩增，可快速检测到体内微量MP-DNA，方法的敏感度、特异度好，且不受患者免疫功能的影响。RT-PCR与常规PCR相比，在扩增的同时进行检测和定量，检测时间短，引入荧光探针到靶序列更是提高了特异性。巢式PCR则通过两次PCR扩增，降低了扩增多个靶位点的可能性，从而增加了检测的敏感性和可靠性。Nilsson等[20]比较了血清学及PCR方法：164例呼吸道感染患者中诊断MP感染的共48例，其中45例(占总病例数27.4%)MP-DNA阳性，44例(26.8%)有明显抗体反应(MP-IgG滴度增加或检测到MP-IgM)，显示血清学及PCR检测有较好的一致性(κ＝0.90)。早期诊断MP感染，PCR优于血清学检查，感染前3周PCR均有较高的检出率，而血清学检测第1周仅21%可确定MP感染，第2周56%，第3周达100%。

　　MP存在隐性感染，从血清学角度确定隐性感染者的理想研究模式是连续监测同一调查对象，当出现血清抗体阳转或4倍升高，又未见任何临床症状者可判为隐性感染。MP感染后经历一段时间病原体可被机体清除，少数感染者转变为感染后MP携带状态。MP是否存在健康儿童携带状态尚不明确，倘若存在那么仅通过目前的检测方法是较难区分MP携带与无症状感染者的，会造成对MP相关疾病负担的高估，造成大环内酯类抗菌药物的过度使用[21]。Spuesens等[22]在鹿特丹进行的一项研究：对比有呼吸道感染症状(321例)和无症状(405例)患儿的研究中，同时进行了RT-PCR及血清ELISA方法的MP-IgM、IgG检查，MP-DNA的检出率分别为21.2%和16.2%，两组间差异无统计学意义；MP-IgM阳性率分别为12.6%和9.2%，两组间差异也无统计学意义；校正年龄差异后，两组间IgG阳性率差异也无统计学意义。Patel等[23]对319例患有慢性呼吸系统疾病、需行支气管镜检查的儿科患者进行支气管肺泡灌洗，并通过PCR方法检测灌洗液中的MP-DNA，从而评估无MP急性感染症状的慢性呼吸系统疾病患儿的MP携带水平，结果显示10%的患儿MP-DNA阳性。因此，MP无症状携带的定论尚需基于社区健康人群的大样本研究数据去进一步证实。